Montelukast z antyhistaminikami: która kombinacja najlepsza w AR?

Czy terapia skojarzona jest lepsza od monoterapii w AR?

Alergiczny nieżyt nosa (AR) dotyka nawet 30% populacji na świecie i stanowi istotne obciążenie dla systemów opieki zdrowotnej, szczególnie w krajach uprzemysłowionych. Choroba charakteryzuje się przewlekłym stanem zapalnym górnych dróg oddechowych, objawiającym się niedrożnością nosa, wydzieliną, kichaniem i świądem – często z towarzyszącymi objawami ocznymi. Te dolegliwości znacząco pogarszają jakość życia pacjentów, zaburzają sen i obniżają produktywność w pracy.

Obecnie głównym filarem terapii AR są donosowe kortykosteroidy (INCS), zalecane przez wytyczne ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma). Jednak w praktyce klinicznej powszechnie stosowane są kombinacje leków doustnych – antyhistaminików drugiej generacji i antagonistów receptora leukotrienowego (LTRA), szczególnie u pacjentów z objawami wielowymiarowymi lub gdy INCS są przeciwwskazane. Mimo częstego stosowania, wytyczne ARIA oferują ograniczone zalecenia dotyczące takich kombinacji, co tworzy lukę między rekomendacjami a rzeczywistą praktyką kliniczną.

Mechanizmy działania antyhistaminików i LTRA są komplementarne – pierwsze blokują receptory H₁ histaminy, skutecznie kontrolując kichanie, świąd i wyciek, drugie (jak montelukast) hamują receptory cysteinylowych leukotrienów (CysLT₁), zmniejszając obrzęk błony śluzowej i niedrożność nosa. Teoretycznie kombinacja tych leków powinna zapewniać lepszą kontrolę objawów, jednak dotychczasowe metaanalizy dawały niespójne wyniki i nie różnicowały poszczególnych kombinacji antyhistaminik–LTRA.

Jak zaprojektowano to kompleksowe porównanie terapii?

Badacze przeprowadzili metaanalizę sieciową (NMA) zgodnie z wytycznymi PRISMA 2020, co pozwoliło na jednoczesne porównanie wielu strategii terapeutycznych z wykorzystaniem zarówno dowodów bezpośrednich, jak i pośrednich. Przeszukano bazy PubMed, Embase, MEDLINE, Scopus, Cochrane Library i Google Scholar do kwietnia 2025 roku, identyfikując randomizowane badania kontrolowane (RCT) oraz badania porównawcze oceniające skuteczność terapii doustnej w AR.

Do analizy włączono 30 badań obejmujących 4486 pacjentów z diagnozą AR (sezonowy, całoroczny lub nieokreślony typ). Oceniano dziesięć strategii terapeutycznych: monoterapię montelukastem, cztery monoterapie antyhistaminowe (loratadyna, desloratadyna, lewocetyrizyna, feksofenadyna) oraz pięć kombinacji montelukastu z tymi antyhistaminikami (dodatkowo bilastyna + montelukast w ograniczonym zakresie).

Analizowano punkty końcowe obejmujące: dzienny i nocny wynik objawów nosowych, poszczególne objawy (niedrożność, wyciek, kichanie, świąd nosa, objawy oczne) oraz jakość życia mierzoną kwestionariuszem RQLQ. Różnorodność między badaniami oceniano za pomocą statystyk I² i τ². Przeprowadzono analizy podgrup według fenotypu nieżytu (sezonowy vs. całoroczny), wieku (dorośli vs. dzieci) i czasu trwania leczenia (<6 vs. ≥6 tygodni). Do rankingu skuteczności wykorzystano metodę SUCRA (surface under the cumulative ranking curve), gdzie wartość 1 oznacza najbardziej skuteczną terapię.

Która kombinacja najlepiej kontroluje objawy dzienne i nocne?

W zakresie dziennych objawów nosowych istotną statystycznie poprawę w porównaniu z monoterapią montelukastem wykazały trzy kombinacje: montelukast + desloratadyna (SMD = –0,51; 95% CI: –0,96 do –0,06), montelukast + lewocetyrizyna (SMD = –0,44; 95% CI: –0,73 do –0,16) oraz montelukast + loratadyna (SMD = –0,31; 95% CI: –0,56 do –0,05). Kombinacja z feksofenadyną oraz wszystkie monoterapie antyhistaminowe nie różniły się istotnie od monoterapii montelukastem.

Dla nocnych objawów nosowych tylko kombinacja montelukast + lewocetyrizyna osiągnęła istotną statystycznie poprawę (SMD = –0,21; 95% CI: –0,37 do –0,05). Pozostałe kombinacje – z desloratadyną, feksofenadyną czy loratadyną – oraz wszystkie monoterapie antyhistaminowe nie wykazały znamiennych różnic w porównaniu z monoterapią montelukastem.

W rankingu SUCRA dla objawów dziennych najwyżej uplasowała się kombinacja montelukast + desloratadyna (SUCRA = 87,10%; ranga 1), następnie montelukast + lewocetyrizyna (SUCRA = 85,61%; ranga 2). Dla objawów nocnych liderem była kombinacja montelukast + lewocetyrizyna (SUCRA = 88,65%; ranga 1), wyprzedzając montelukast + feksofenadyna (SUCRA = 69,91%; ranga 2).

„Nasze wyniki pokazały, że terapia skojarzona montelukast–desloratadyna była najskuteczniejsza w kontrolowaniu dziennych objawów nosowych” – piszą autorzy badania.

Jak kombinacje wpływają na jakość życia pacjentów?

W ocenie jakości życia mierzonej kwestionariuszem RQLQ jedynie kombinacja montelukast + lewocetyrizyna wykazała istotną statystycznie poprawę w porównaniu z monoterapią montelukastem (SMD = –0,48; 95% CI: –0,93 do –0,03; SUCRA = 91,37%; ranga 1). Wszystkie pozostałe kombinacje i monoterapie nie przyniosły znamiennej korzyści w tym zakresie.

Ten wynik sugeruje, że kombinacja montelukast + lewocetyrizyna może być szczególnie wartościowa u pacjentów, dla których poprawa jakości życia jest kluczowym celem terapeutycznym – na przykład u osób z nasilonymi objawami nocnymi zaburzającymi sen lub wpływającymi na funkcjonowanie w ciągu dnia.

Które leki najlepiej radzą sobie z konkretnymi objawami?

W domenie niedrożności nosa istotną skuteczność wykazały dwie kombinacje: montelukast + desloratadyna (SMD = –0,74; 95% CI: –1,27 do –0,22; SUCRA = 90,56%) oraz montelukast + lewocetyrizyna (SMD = –0,54; 95% CI: –0,90 do –0,19; SUCRA = 81,63%). Inne kombinacje i wszystkie monoterapie nie różniły się znamiennie od monoterapii montelukastem. Należy jednak zauważyć, że w porównaniach z udziałem lewocetyrizyny stwierdzono lokalną niespójność (p = 0,0077), co może wynikać ze zróżnicowania wyjściowej ciężkości niedrożności między badaniami.

Dla świądu nosa skuteczne okazały się kombinacje montelukast + desloratadyna (SMD = –0,54; 95% CI: –0,99 do –0,09; SUCRA = 85,08%) i montelukast + lewocetyrizyna (SMD = –0,27; 95% CI: –0,49 do –0,05; SUCRA = 61,03%), ale również sama desloratadyna w monoterapii (SMD = –0,55; 95% CI: –0,92 do –0,17; SUCRA = 87,65%), która uzyskała najwyższy ranking. Sugeruje to, że w przypadku objawów silnie zależnych od histaminy – jak świąd – sama blokada receptorów H₁ może być wystarczająca.

W zakresie wycieku z nosa tylko kombinacja montelukast + lewocetyrizyna wykazała istotną statystycznie poprawę (SMD = –0,64; 95% CI: –1,07 do –0,21; SUCRA = 91,97%), co wskazuje na jej szczególną przydatność u pacjentów z dominującym objawem wycieku.

Dla kichania istotną przewagę nad monoterapią montelukastem wykazały dwie kombinacje: montelukast + desloratadyna (SMD = –0,86; 95% CI: –1,43 do –0,29; SUCRA = 90,41%) oraz montelukast + lewocetyrizyna (SMD = –0,54; 95% CI: –0,92 do –0,17; SUCRA = 71,53%). Pozostałe terapie nie osiągnęły istotności statystycznej.

Jeśli chodzi o objawy oczne, żaden z badanych schematów terapeutycznych – ani kombinacje, ani monoterapie – nie wykazał istotnej statystycznie poprawy w porównaniu z monoterapią montelukastem. Szeroki przedział ufności i brak konsekwentnych trendów sugerują, że wpływ terapii doustnej na objawy oczne może być ograniczony lub zmienny w różnych kombinacjach.

Dlaczego niektóre kombinacje działają lepiej?

Histamina jest głównym mediatorem wczesnej fazy odpowiedzi alergicznej w AR – po ekspozycji na alergen aktywowane komórki tuczne szybko uwalniają histaminę, która wiąże się z receptorami H₁ w błonie śluzowej nosa, wywołując w ciągu minut kichanie, świąd i wyciek. Antyhistaminiki drugiej generacji selektywnie blokują obwodowe receptory H₁ i są zalecane jako terapia pierwszego rzutu w łagodnym do umiarkowanego AR ze względu na szybki początek działania, korzystny profil bezpieczeństwa i minimalne działanie uspokajające.

Jednak ich efekt terapeutyczny ogranicza się głównie do objawów zależnych od histaminy i wykazują niewielką skuteczność wobec niedrożności nosa czy późnej fazy odpowiedzi zapalnej napędzanej przez inne mediatory, jak leukotrieny i cytokiny. Cysteinylowe leukotrieny (CysLTs) przyczyniają się do podtrzymywania stanu zapalnego poprzez zwiększenie przepuszczalności naczyń, promowanie wydzielania śluzu i ułatwianie naciekania eozynofilowego w błonie śluzowej nosa.

Montelukast, selektywny antagonista receptora CysLT₁, łagodzi niedrożność nosa poprzez redukcję obrzęku błony śluzowej, hamuje kichanie i świąd przez zahamowanie stymulacji nerwów czuciowych oraz poprawia klirens śluzowo-rzęskowy poprzez zmniejszenie lepkości śluzu. Te komplementarne mechanizmy działania stanowią racjonalne uzasadnienie dla łączenia antyhistaminików z LTRA w celu wzmocnienia kontroli objawów poprzez celowanie w wiele szlaków zapalnych.

„Identyfikując różnicową skuteczność konkretnych kombinacji doustnych, niniejsze badanie przyczynia się do doprecyzowania klinicznej stosowalności wytycznych ARIA” – podkreślają autorzy.

Co te wyniki oznaczają dla codziennej praktyki lekarskiej?

Wyniki tej metaanalizy dostarczają dowodów na korzyści płynące z indywidualizacji terapii AR w zależności od dominujących objawów. U pacjentów z nasilonymi objawami dziennymi, szczególnie niedrożnością i kichaniem, należy rozważyć kombinację montelukast + desloratadyna. Z kolei u osób z wyraźnymi objawami nocnymi, wyciekiem z nosa i pogorszoną jakością życia bardziej odpowiednia może być kombinacja montelukast + lewocetyrizyna.

Szczególnie istotne jest to w kontekście pacjentów, u których INCS są przeciwwskazane lub nietolerowane – na przykład osób z jaskrą, zaburzeniami autoimmunologicznymi czy wrażliwością endokrynologiczną na steroidy. W takich przypadkach kombinacje doustne mogą stanowić wartościową alternatywę, zapewniając znaczącą kontrolę objawów bez konieczności stosowania kortykosteroidów.

Warto jednak pamiętać o ograniczeniach. Niektóre kombinacje, jak bilastyna + montelukast, były reprezentowane w zbyt małej liczbie badań, by można było obliczyć ich ranking SUCRA dla poszczególnych objawów. Ponadto stwierdzono lokalną niespójność w niektórych porównaniach (szczególnie dotyczących lewocetyrizyny i niedrożności nosa), co może odzwierciedlać różnice w wyjściowej ciężkości objawów lub klasyfikacji fenotypów AR między badaniami.

Kolejnym wyzwaniem pozostają objawy oczne, które nie odpowiadały istotnie na żadną z badanych terapii doustnych. Wyniki te podkreślają złożoność patofizjologii objawów ocznych – prawdopodobnie wymagają one dodatkowych strategii, takich jak leki okulistyczne lub INCS, które mogą działać poprzez odruch nosowo-oczny.

Jakie wnioski płyną z tej obszernej analizy terapii AR?

Metaanaliza sieciowa obejmująca 4486 pacjentów z 30 badań wykazała, że kombinacje montelukastu z antyhistaminikami drugiej generacji – szczególnie z levocetirizyną lub desloratadyną – zapewniają lepszą kontrolę objawów AR niż monoterapia. Kombinacja montelukast + desloratadyna okazała się najskuteczniejsza dla objawów dziennych i niedrożności nosa, podczas gdy montelukast + lewocetyrizyna wyróżniała się w kontroli objawów nocnych, wycieku z nosa oraz poprawie jakości życia. Desloratadyna w monoterapii wykazała zaskakująco wysoką skuteczność w łagodzeniu świądu nosa. Te wyniki dostarczają dowodów ilościowych wspierających indywidualizację terapii AR w zależności od dominujących objawów i fenotypu choroby. Stanowią również uzupełnienie dla wytycznych ARIA, wskazując na potencjalną wartość kombinacji doustnych u pacjentów, gdy INCS są przeciwwskazane lub nieakceptowane.