Montelukast w leczeniu astmy u dzieci – kontrowersje i nowe badania

Czy montelukast budzi kontrowzje w leczeniu astmy u dzieci?

Montelukast, jedyny antagonista receptora leukotrienowego (LTRA) zatwierdzony do stosowania u dzieci od 6. miesiąca życia, budzi kontrowersje ze względu na potencjalne działania niepożądane w zakresie układu nerwowego. Najnowsze, zakrojone na szeroką skalę badanie kohortowe przeprowadzone w oparciu o tajwańską Narodową Bazę Danych Ubezpieczenia Zdrowotnego (NHIRD) dostarcza istotnych dowodów na temat związku między stosowaniem montelukastu a ryzykiem wystąpienia zaburzeń neuropsychiatrycznych u dzieci z astmą.

Astma, jako jedna z najczęstszych chorób przewlekłych wieku dziecięcego, dotyka około 5,8% populacji globalnej. Choroba ta charakteryzuje się odwracalną obturacją dróg oddechowych, nadreaktywnością oskrzeli i przewlekłym stanem zapalnym. Jej konsekwencje obejmują opuszczanie dni szkolnych, obniżoną jakość życia, hospitalizacje, a w ciężkich przypadkach nawet zgon. Wskaźnik DALY (lata życia skorygowane niepełnosprawnością) dla astmy dziecięcej w różnych grupach wiekowych waha się od 0,95 do 1,49 na 1 000 000. Według obecnych wytycznych GINA, montelukast pozostaje alternatywną opcją leczenia kontrolującego w STEP 2 i STEP 3 dla dzieci do 11. roku życia oraz terapią dodatkową w STEP 4. Wcześniejsze badania wykazały skuteczność montelukastu w redukcji zaostrzeń astmy u dzieci z łagodną astmą sporadyczną oraz poprawę funkcji płuc. Jednak od 2008 roku narastają obawy dotyczące potencjalnego ryzyka wystąpienia zaburzeń neuropsychiatrycznych związanych z jego stosowaniem.

Jakie mechanizmy i założenia badania oceniają ryzyko?

W 2009 roku do ulotki produktu montelukastu dodano ostrzeżenia dotyczące możliwości wystąpienia pobudzenia, zachowań agresywnych, lęku, depresji, zaburzeń orientacji i uwagi, nieprawidłowych snów, halucynacji, bezsenności, drażliwości, upośledzenia pamięci, niepokoju, somnambulizmu, myśli i zachowań samobójczych oraz drżenia. FDA formalnie określiła te ostrzeżenia jako “black box warning”. Mechanistycznie, oprócz antagonizmu wobec CysLTR1, montelukast jest również inhibitorem 5-lipooksygenazy (5-LOX) oraz antagonistą receptorów CysLTR2, P2Y12 i GPR17. Receptory te są zaangażowane w różne mechanizmy patologiczne i mogą mieć potencjał terapeutyczny, szczególnie w zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego, takich jak choroba Parkinsona i choroba Alzheimera. Wcześniejsze badania wieloomiczne wskazały, że montelukast może wpływać na szlaki neuroprzekaźników, zwłaszcza poprzez modulację osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), co dostarcza dowodów patofizjologicznych potwierdzających potencjalną rolę montelukastu w zaburzeniach neuropsychiatrycznych.

W omawianym badaniu zidentyfikowano 37 672 dzieci z nowo zdiagnozowaną astmą z bazy danych w latach 2004-2007. Po zastosowaniu rygorystycznych kryteriów wybrano 14 606 pacjentów do kohorty montelukastu i 8432 pacjentów do kohorty bez montelukastu. Po dopasowaniu 1:1 według wyników propensity score, w każdej kohorcie pozostało 7249 pacjentów. Grupy były dobrze zbalansowane pod względem płci (około 59% chłopców), średniego wieku (około 6,55 lat) oraz rozkładu pacjentów w trzech różnych grupach wiekowych. Aby dokładnie ocenić potencjalny wpływ montelukastu na rozwój zaburzeń psychicznych, skrupulatnie usunięto możliwe czynniki zakłócające, w tym zarówno choroby współistniejące alergiczne, jak i niealergiczne, a także inne choroby przewlekłe, które mogłyby wpływać na nastrój i zdrowie psychiczne. Jedyną istotną różnicą między grupami po dopasowaniu był wyższy odsetek stosowania wziewnych kortykosteroidów (ICS) i ICS/długo działających beta-2 agonistów (LABA) w grupie bez montelukastu.

Czy montelukast wpływa na ryzyko zaburzeń neuropsychiatrycznych?

Wyniki badania wykazały, że ogólnie nie było statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania wymienionych zaburzeń neuropsychiatrycznych między dwiema grupami (89,1% w grupie stosującej montelukast vs 89% w grupie niestosującej), z wyjątkiem zespołu tików/zespołu Tourette’a. Współczynnik ryzyka (HR) dla zespołu tików/zespołu Tourette’a w kohorcie montelukastu wynosił 1,375 (95% CI 1,087-1,740, p = 0,008) w porównaniu z kohortą bez montelukastu.

Aby dokładniej określić populację najbardziej narażoną na działanie montelukastu, dane stratyfikowano według wieku, odpowiadającego różnym dawkom zalecanym dla montelukastu. Grupy wiekowe podzielono następująco: poniżej 6 lat, 6-15 lat i 15-18 lat. Dodatkowo, czas ekspozycji skategoryzowano na grupy wysokiej i niskiej dawki w oparciu o medianę liczby dni stosowania montelukastu w każdej kategorii wiekowej. Mediany dni stosowania dla każdej grupy wiekowej wynosiły odpowiednio 101 dni, 63 dni i 56 dni. Wcześniejsze badania wykazały, że stopień kontroli astmy i stosowanie kortykosteroidów mogą przyczyniać się do rozwoju zespołu tików/zespołu Tourette’a i innych zaburzeń neuropsychiatrycznych, dlatego w analizie uwzględniono również status kontroli astmy.

W grupach wiekowych 6-15 i 15-18 lat wniosek pozostaje niezmieniony: stosowanie montelukastu nie zwiększa ryzyka późniejszych zaburzeń neuropsychiatrycznych. Co ciekawe, u dzieci poniżej 6 roku życia, te z mniejszą liczbą dni stosowania montelukastu (<101 dni) wykazywały niższe ryzyko rozwoju zaburzeń neuropsychiatrycznych, ze skorygowanym współczynnikiem ryzyka 0,813 (95% CI 0,688-0,961, p < 0,05). Odsetek pacjentów wolnych od choroby na koniec okresu obserwacji wynosił 89,7% dla grupy z niską ekspozycją w porównaniu do 87,3% w grupie z wysoką ekspozycją (p = 0,019). Efekt ten był jeszcze bardziej wyraźny u chłopców w wieku 0-6 lat, ze skorygowanym współczynnikiem ryzyka 0,726 (95% CI 0,594-0,888, p < 0,01). Jednak u dziewcząt w wieku 0-6 lat nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy.

Jakie dodatkowe mechanizmy mogą wyjaśniać obserwowane efekty?

Skupiając się na wpływie stosowania montelukastu na późniejszy rozwój zespołu tików/zespołu Tourette’a w różnych grupach wiekowych i płciowych, badacze odkryli, że u dzieci z astmą w wieku 6-15 lat stosowanie montelukastu przez ponad 63 dni zwiększa ryzyko rozwoju zespołu tików/zespołu Tourette’a, niezależnie od stopnia kontroli astmy. Surowy współczynnik ryzyka wynosił 2,006 (95% CI 1,305-3,085, p < 0,01), a skorygowany współczynnik ryzyka 1,998 (95% CI 1,299-3,075, p < 0,01). Co intrygujące, po dalszej stratyfikacji według płci i skorygowaniu o status kontroli astmy, efekt ten pozostał istotny zarówno u chłopców, jak i dziewcząt, z wyższym ryzykiem obserwowanym u dziewcząt: skorygowany współczynnik ryzyka wynosił 1,842 (95% CI 1,123-3,022, p < 0,05) dla chłopców i 2,567 (95% CI 1,063-6,199, p < 0,01) dla dziewcząt. Aby potwierdzić, że występowanie zespołu tików/zespołu Tourette'a nie było zależne od dawki lub czasu trwania stosowania kortykosteroidów, badacze przeprowadzili dalszą analizę tych czynników w kohorcie montelukastu. Wyniki nie wykazały istotnych różnic między pacjentami, u których rozwinął się zespół tików/zespołu Tourette'a, a tymi, u których nie wystąpiła ta choroba.

Montelukast jest najsilniejszym antagonistą receptora leukotrienowego (LTRA) i osiąga swój efekt terapeutyczny w astmie poprzez selektywne blokowanie receptora cysteinyloleukotrienowego typu 1 (CysLT1R) na mięśniach gładkich płuc. CysLT1R jest również szeroko ekspresjonowany w innych komórkach w całym organizmie, takich jak makrofagi w płucach, monocyty we krwi obwodowej i tkance mózgowej. Badania dotyczące pozytywnych efektów montelukastu w przedwczesnym mysim modelu encefalopatii wcześniaków i funkcji poznawczych u dorosłych wykazały również jego zdolność do przekraczania bariery krew-mózg. Niemniej jednak, badanie in vitro wykazało bezpośredni toksyczny wpływ montelukastu na komórki mikrogleju i neurony, spowodowany odpowiedzią zapalną przez prostaglandynę E2 (PGE2) i reaktywne formy tlenu (ROS), sugerując możliwą patofizjologiczną przyczynę zdarzeń neuropsychiatrycznych u użytkowników.

Choroby przewlekłe mogą wpływać na zdrowie psychiczne pacjenta, a efekt ten jest rzadziej badany u dzieci, szczególnie w młodszych grupach wiekowych, gdzie takie diagnozy są rzadsze. Wcześniejsze badania wskazywały, że dzieci w wieku od 6 do 16 lat z chorobami przewlekłymi utrzymującymi się ponad trzy lata są bardziej narażone na rozwój współchorobowości neuropsychiatrycznych. Badania nad dziećmi z astmą wykazały również, że te z ciężką, przewlekłą astmą i słabo kontrolowaną astmą mają znacznie wyższą częstość występowania zaburzenia opozycyjno-buntowniczego (ODD), zaburzenia lękowego separacyjnego (SAD) i ADHD, a także większe prawdopodobieństwo doświadczenia pierwszego epizodu depresyjnego w dzieciństwie.

W obecnym badaniu zaobserwowano, że w grupie wiekowej 0-6 lat dzieci, które stosowały montelukast przez krótszy czas, miały niższe ryzyko rozwoju zaburzeń neuropsychiatrycznych później, i wynik ten pozostał spójny nawet po skorygowaniu o ciężkość astmy. Jednym z możliwych wyjaśnień jest to, że krótszy czas stosowania odzwierciedla krótszy przebieg astmy, co jest zgodne z obserwacjami z wcześniejszych badań, a nie wskazuje, że mniejsze stosowanie montelukastu bezpośrednio zmniejsza ryzyko przyszłych zaburzeń neuropsychiatrycznych.

Zespół tików/zespół Tourette’a to grupa zaburzeń neurorozwojowych o początku w dzieciństwie, charakteryzujących się wieloma tikami ruchowymi lub wokalnymi. Zaburzenia te zwykle rozpoczynają się przed 5. rokiem życia, osiągają szczyt nasilenia między 8. a 12. rokiem życia i stopniowo poprawiają się w dorosłości. Dokładne mechanizmy leżące u podstaw zespołu tików/zespołu Tourette’a są obecnie nieznane, ale zaburzenie to jest prawdopodobnie związane z czynnikami genetycznymi, środowiskowymi i immunologicznymi. Pozytywny związek z chorobami alergicznymi był szeroko badany. Możliwe mechanizmy immunologiczne i neuroimmunologiczne leżące u podstaw korelacji między zespołem tików/zespołem Tourette’a a chorobami alergicznymi są różnorodne. Obejmują one zwiększone poziomy interleukiny-12 i czynnika martwicy nowotworów alfa, dysregulację immunologiczną spowodowaną chorobami zakaźnymi i odpowiedziami zapalnymi oraz nadreaktywność błon śluzowych wynikającą z interakcji komórek immunologicznych z neuropeptydami i neuroprzekaźnikami uwalnianymi przez układ nerwowy.

Jakie wnioski płyną z badania?

Badanie to ma kilka mocnych stron, w tym wykorzystanie ogólnokrajowego, populacyjnego zestawu danych, który jest wystarczająco duży, aby zapewnić solidną moc statystyczną do wykrycia badanych związków. Unikalne cechy źródła danych zwiększają wiarygodność szacowanych częstości występowania chorób. Jednak istniały również pewne ograniczenia. Po pierwsze, mimo że dołożono wszelkich starań, aby zminimalizować błąd poprzez dopasowanie takich czynników jak płeć, wiek, urbanizacja, dochód rodziców i choroby współistniejące, oraz poprzez skorygowanie współzmiennych, takich jak ciężkość astmy, nie można było uwzględnić pewnych nieudokumentowanych zmiennych w NHIRD. Należą do nich poziomy IgE w surowicy i specyficzne IgE, liczba eozynofilów, patogeny infekcyjne i genetyczne czynniki związane z montelukastem, które mogłyby być związane z objawami neuropsychiatrycznymi. Po drugie, to badanie populacyjne koncentrowało się głównie na grupie etnicznej na Tajwanie, więc wyniki mogą nie być w pełni zastosowalne do innych populacji. Po trzecie, nie uwzględniono wszystkich zaburzeń neuropsychiatrycznych, takich jak zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (OCD), zespół stresu pourazowego (PTSD) i zaburzenie koordynacji rozwojowej (DCD), co może prowadzić do przeoczenia wpływu montelukastu na niektóre stany. Jednak uwzględnione zaburzenia neuropsychiatryczne to te najczęściej obserwowane w populacji pediatrycznej. Po czwarte, obecne badanie nie śledziło czasu trwania stosowania montelukastu po diagnozie zaburzeń neuropsychiatrycznych, czy lek został odstawiony, ani ciężkości, czasu trwania lub prognozy chorób neuropsychiatrycznych po ich rozwoju po stosowaniu montelukastu. Dlatego nie można było ocenić średnio- i długoterminowego wpływu montelukastu na choroby neuropsychiatryczne. Wreszcie, donoszono, że zaburzenia neuropsychiatryczne mają czynniki genetyczne i predyspozycje rodzinne. Jednak obecne badanie nie posiada danych na temat historii zaburzeń neuropsychiatrycznych rodziców lub innych członków rodziny, a także odpowiednich raportów z badań genetycznych, co ogranicza możliwość dalszego zbadania tego aspektu.

To duże populacyjne badanie kohortowe kompleksowo zbadało związek między czasem trwania stosowania montelukastu a ryzykiem zaburzeń neuropsychiatrycznych u dzieci z astmą. Nasze wyniki wskazują, że ogólnie stosowanie montelukastu nie zwiększa ryzyka zaburzeń neuropsychiatrycznych. Jednak u dzieci w wieku 6-15 lat przedłużone stosowanie montelukastu powyżej 63 dni było związane z wyższym ryzykiem rozwoju zespołu tików/zespołu Tourette’a. Odwrotnie, u dzieci w wieku 0-6 lat krótsze stosowanie montelukastu (<101 dni) było związane z niższym ryzykiem rozwoju zaburzeń neuropsychiatrycznych, szczególnie u chłopców. Wyniki te podkreślają potrzebę ostrożnych praktyk przepisywania, szczególnie w odniesieniu do przedłużonego stosowania montelukastu u starszych dzieci, jednocześnie podkreślając jego potencjalnie bezpieczniejszy profil u młodszych dzieci. Biorąc pod uwagę obserwacyjny charakter tego badania, potrzebne są dalsze badania, w tym badania prospektywne i genetyczne, aby zweryfikować te związki i zapewnić bardziej jednoznaczne wytyczne kliniczne.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie kohortowe, wykorzystujące tajwańską Narodową Bazę Danych Ubezpieczenia Zdrowotnego, objęło analizą 14 606 pacjentów stosujących montelukast i 8432 pacjentów bez tego leku. Ogólne wyniki nie wykazały istotnych statystycznie różnic w częstości występowania zaburzeń neuropsychiatrycznych między grupami, z wyjątkiem zespołu tików/zespołu Tourette’a. U dzieci w wieku 6-15 lat stosowanie montelukastu powyżej 63 dni zwiększało ryzyko rozwoju tego zespołu, szczególnie u dziewcząt. Natomiast w grupie wiekowej 0-6 lat krótsze stosowanie leku (poniżej 101 dni) wiązało się z niższym ryzykiem rozwoju zaburzeń neuropsychiatrycznych, zwłaszcza u chłopców. Badanie podkreśla konieczność ostrożnego przepisywania montelukastu, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu u starszych dzieci, jednocześnie wskazując na jego względnie bezpieczny profil u młodszych pacjentów. Wyniki sugerują potrzebę dalszych badań prospektywnych i genetycznych dla opracowania jednoznacznych wytycznych klinicznych.

Bibliografia

Lei Wei-Te, Lin Chien-Yu, Chu Szu-Hung, Fang Li-Ching, Kao Yu-Hsuan, Tsai Po-Li, Lin Yu-Wen, Sung Fung-Chang and Wu Shu-I. The Impact of Montelukast Duration on the Risk of Neuropsychiatric Disorders in Children with Asthma: A Population-Based Cohort Study. Pharmaceuticals 2025, 18(3), 1363-1371. DOI: https://doi.org/10.3390/ph18030379.