Montelukast skuteczny w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego

Metodyka badania naukowego

Badanie zostało zaprojektowane jako podwójnie zaślepione, randomizowane badanie kontrolowane z równoległymi grupami, przeprowadzone w głównym szpitalu referencyjnym w północno-zachodnim Iranie. Rekrutowano pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (UC) zdiagnozowanym na podstawie badań endoskopowych i histologicznych. Badanie spełniało wytyczne CONSORT i zostało zarejestrowane w irańskim rejestrze badań klinicznych (identyfikator IRCT20121212011738N3). Randomizację przeprowadzono przy użyciu programu GraphPad, tworząc skomputeryzowany schemat przydziału pacjentów do grup.

Kto był badany?

Do badania włączono 222 pacjentów z UC w wieku 18-75 lat, z zapaleniem całego jelita grubego (pancolitis) potwierdzonym endoskopowo, z ostrym ciężkim UC według kryteriów Truelove i Witt’a, którzy osiągnęli remisję kliniczną po zastosowaniu prednizolonu (1 mg/kg) i doustnej mesalaminy (3 g/dzień). Z badania wykluczono kobiety w ciąży i karmiące, pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi, niewydolnością nerek i płuc oraz osoby stosujące leki anty-TNF-α i azatioprynę w ciągu ostatnich sześciu miesięcy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej montelukast (n=98) lub placebo (n=124). Średni wiek uczestników wynosił 42,0 ± 10,6 lat, a średni czas trwania choroby 5,7 ± 2,3 lat. Przed przystąpieniem do badania wszyscy pacjenci podpisali formularz świadomej zgody, a badanie zostało zatwierdzone przez komisję etyczną Uniwersytetu Nauk Medycznych w Tabriz (kod etyczny: IR.TBZMED.REC.1401.496).

Opis badania

Pacjenci otrzymywali codziennie 10 mg montelukastu lub placebo przez 22 tygodnie. Placebo zawierało tę samą formułę bazową bez aktywnego składnika. Równocześnie dawka prednizolonu była stopniowo zmniejszana o 5 mg/tydzień do dawki 20 mg/dzień, a następnie o 2,5 mg/tydzień aż do całkowitego odstawienia (14 tygodni). Montelukast i placebo również odstawiono po 22 tygodniach, a pacjentów obserwowano przez kolejne 8 tygodni bez sterydów i montelukastu.

Montelukast i placebo były oznaczone jako preparaty A i B przez badacza, który nie miał innej roli w zbieraniu lub analizie danych. Uczestnicy, osoba oceniająca wyniki i statystyk byli zaślepieni co do przydziału do grup. Wielkość próby obliczono przy użyciu oprogramowania PASS, opierając się na wynikach poprzedniego badania o podobnym projekcie, porównującego częstość nawrotów (6,1% w grupie interwencyjnej w porównaniu z 26,7% w grupie kontrolnej). Przyjęto błąd typu I na poziomie 5%, błąd typu II na poziomie 20% i wskaźnik rezygnacji 20%, co dało wynik 90 pacjentów w każdej grupie.

Pacjenci byli badani co dwa tygodnie, a podczas każdej wizyty zbierano informacje dotyczące krwawienia z odbytu, częstości wypróżnień oraz ogólnej oceny lekarza w celu obliczenia częściowej skali Mayo. Co miesiąc kontrolowano morfologię krwi, wskaźnik sedymentacji erytrocytów (ESR), poziom wysokoczułego białka C-reaktywnego (hs-CRP) oraz poziom kalprotektyny w kale, przy czym wartości równe lub wyższe niż 200 µg/g uznawano za wskaźnik stanu zapalnego. Aby ocenić przestrzeganie protokołu leczenia, podczas każdej wizyty proszono pacjentów o zwrot niewykorzystanych leków. Pacjentów, którzy przyjęli >80% leków, uznano za przestrzegających zaleceń.

Głównym punktem końcowym badania było zapobieganie nawrotom, definiowanym jako zaostrzenie objawów z wynikiem w częściowej skali Mayo ≥3 lub konieczność zwiększenia dawki leków lub dodania sterydów, takrolimusu, azatiopryny, preparatów miejscowych lub inhibitorów TNF-alfa. Drugorzędowymi punktami końcowymi były surowicze czynniki przeciwzapalne (CRP, ESR) i kalprotektyna w kale.

Do analizy statystycznej użyto IBM® SPSS® w wersji 21. Zastosowano analizę zgodną z zamiarem leczenia (intention to treat). Po sprawdzeniu normalności rozkładu danych za pomocą testu Kołmogorowa-Smirnowa, obliczono średnie i odchylenia standardowe (SD) dla zmiennych ilościowych oraz liczby i częstości dla zmiennych jakościowych. Do analizy różnic między grupami na początku badania zastosowano test t dla prób niezależnych i test chi-kwadrat. Do porównania między grupami w czasie obserwacji zastosowano jednoczynnikową analizę kowariancji (ANCOVA) z dostosowaniem do wieku, płci, czasu trwania choroby i wartości wyjściowych. Do obliczenia czasu do nawrotu użyto analizy Kaplana-Meiera. Poziom istotności określono jako p<0,05.

Wyniki

Badanie ukończyło 194 pacjentów (92 w grupie montelukastu i 102 w grupie placebo). Sześciu pacjentów w grupie montelukastu i 22 pacjentów w grupie placebo zostało wykluczonych z badania podczas obserwacji.

Charakterystyka wyjściowa pacjentów była podobna w obu grupach, z wyjątkiem kalprotektyny w kale, ESR i CRP, które były znacząco wyższe w grupie placebo niż w grupie interwencyjnej.

Nawrót choroby wystąpił u 108 pacjentów: 32 w grupie montelukastu i 76 w grupie placebo. Okres wolny od nawrotów był znacząco dłuższy w grupie montelukastu (średnio 27,2 tygodnia; 95% CI: 26,1-28,3) w porównaniu z grupą placebo (średnio 20,8 tygodnia; 95% CI: 19,3-20,4; p<0,001).

Na koniec okresu zmniejszania dawki prednizolonu 94% pacjentów w grupie montelukastu i 73% pacjentów w grupie placebo pozostawało w remisji. Po odstawieniu prednizolonu (pacjenci otrzymywali montelukast przez dodatkowe 8 tygodni) nawrót wystąpił u 16% pacjentów w grupie montelukastu i 57% pacjentów w grupie placebo. Po zakończeniu obserwacji, po odstawieniu montelukastu i sterydów, 65% uczestników w grupie montelukastu i 25% pacjentów w grupie placebo pozostawało w remisji.

Na koniec okresu interwencji i sześć tygodni po interwencji średni wynik w częściowej skali Mayo, poziomy ESR i hs-CRP w surowicy oraz kalprotektyna w kale były znacząco niższe w grupie montelukastu w porównaniu z grupą placebo. Częstość występowania pacjentów z poziomem kalprotektyny >200 µg/g była znacząco wyższa w grupie placebo w porównaniu z grupą montelukastu. Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami w zakresie poziomu WBC i hemoglobiny.

Nie zgłoszono poważnych działań niepożądanych i żaden pacjent nie przerwał badania z powodu działań niepożądanych. Ponadto, żaden z uczestników nie wymagał kolektomii.

Wnioski

Badanie wykazało, że montelukast skutecznie wspomaga utrzymanie remisji u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego podczas i po zmniejszaniu dawki kortykosteroidów. Znacząco więcej pacjentów w grupie montelukastu utrzymało remisję, a wskaźniki stanu zapalnego (częściowa skala Mayo, ESR, hs-CRP, kalprotektyna w kale) były niższe w porównaniu z grupą placebo.

Mechanizm działania montelukastu w UC może być związany z jego efektem przeciwleukotrienowym, który moduluje przebieg zapalenia. Leukotrieny są wydzielane przez różne komórki zapalne i odgrywają istotną rolę w patogenezie zapalnych chorób jelit. Montelukast osłabia działanie cytokin prozapalnych (IL-6, TNF-alfa), zmniejsza ekspresję białka cyklooksygenazy-2 i wpływa na liczbę eozynofili, co może przyczyniać się do zmniejszenia aktywności choroby.

Wcześniejsze badania na zwierzętach wykazały ochronny wpływ montelukastu na uszkodzenia tkanki okrężnicy u szczurów narażonych na działanie kwasu octowego, zmniejszenie utraty masy ciała i krwi utajonej w kale u szczurów z wywołanym zapaleniem oraz ochronny wpływ przeciwko degeneracji błony śluzowej okrężnicy wywołanej stresem. Niniejsze badanie jest pierwszym badaniem na ludziach oceniającym wpływ montelukastu na utrzymanie remisji u pacjentów z UC.

Ograniczenia badania obejmują brak oceny remisji endoskopowej (zamiast tego używano poziomu kalprotektyny w kale jako wskaźnika gojenia błony śluzowej), krótki okres obserwacji po odstawieniu montelukastu oraz różnice między grupami w wyjściowych poziomach kalprotektyny, CRP i ESR. Endoskopia z biopsją jest najdokładniejszą metodą oceny gojenia błony śluzowej, ale ze względu na jej inwazyjny charakter oraz wyniki wcześniejszych badań, które wykazały, że poziom kalprotektyny w kale może być uważany za wskaźnik gojenia błony śluzowej, w tym badaniu wykorzystano tę metodę. Dodatkowo, włączono tylko pacjentów z pancolitis, którzy nie stosowali leków anty-TNF-α i azatiopryny, co ogranicza możliwość uogólnienia wyników.

Pomimo tych ograniczeń, wyniki sugerują, że montelukast może być obiecującą opcją w utrzymaniu remisji u pacjentów z UC, szczególnie podczas zmniejszania dawki steroidów. Potrzebne są dalsze badania z dłuższym okresem obserwacji, wykorzystaniem endoskopii z biopsją do oceny gojenia błony śluzowej, włączeniem pacjentów z innymi podtypami UC, którzy stosują leki biologiczne, aby potwierdzić wyniki tego badania.

Podsumowanie

Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne przeprowadzone w Iranie objęło 222 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Pacjenci otrzymywali montelukast (10 mg) lub placebo przez 22 tygodnie podczas stopniowego zmniejszania dawki prednizolonu. Wyniki wykazały znaczącą przewagę montelukastu nad placebo w utrzymaniu remisji choroby. W grupie montelukastu okres bez nawrotów był dłuższy (27,2 tygodnia vs 20,8 tygodnia), a odsetek pacjentów pozostających w remisji po zakończeniu obserwacji był wyższy (65% vs 25%). Dodatkowo, u pacjentów przyjmujących montelukast zaobserwowano niższe poziomy markerów stanu zapalnego. Badanie nie wykazało poważnych działań niepożądanych, sugerując, że montelukast może być bezpieczną i skuteczną opcją terapeutyczną w utrzymaniu remisji UC, szczególnie podczas redukcji sterydów.

Bibliografia

Masnadi Shirazi Kourosh, Nezam Diba Mehran, Masnadi Shirazinezhad Arman and Nikniaz Zeinab. Effect of montelukast on remission maintenance in patients with ulcerative colitis: a Randomized, double-blind controlled clinical trial. BMC Gastroenterology 2025, 25(10080), 1756-70. DOI: https://doi.org/10.1186/s12876-025-03733-1.