Montelukast – nowe odkrycia w zakresie bezpieczeństwa stosowania

Czy montelukast kryje nieoczekiwane ryzyko?

Analiza danych z globalnej bazy FAERS ujawniła nieznane dotąd działania niepożądane montelukastu, powszechnie stosowanego antagonisty receptora leukotrienowego w leczeniu astmy i alergicznego nieżytu nosa. Badacze przeanalizowali ponad 86 000 zgłoszeń niepożądanych reakcji związanych z tym lekiem, identyfikując zarówno znane, jak i nowe sygnały bezpieczeństwa, które mogą zmienić praktykę kliniczną.

W badaniu obejmującym okres od 2004 do trzeciego kwartału 2023 roku, naukowcy zastosowali cztery różne metody analizy dysproporcjonalności do wykrywania sygnałów bezpieczeństwa. Wśród zgłoszeń dominowały raporty dotyczące mężczyzn (53,01%) oraz pacjentów poniżej 18 roku życia (31,01%), co odzwierciedla epidemiologię astmy – częstszą u chłopców przed okresem dojrzewania i u kobiet po tym okresie.

Niepokojące sygnały neurologiczne i psychiatryczne

Najsilniejsze sygnały dotyczyły zaburzeń psychiatrycznych, układu oddechowego oraz immunologicznych. Szczególnie niepokojące były dane dotyczące reakcji neuropsychiatrycznych, które potwierdzają wcześniejsze ostrzeżenia FDA. “Częstość występowania neuropsychiatrycznych działań niepożądanych spowodowanych montelukastem była wyższa niż wcześniej opisywano w literaturze” – wskazują badacze.

Wśród najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych znalazły się: lęk (2673 przypadki), depresja (2371), myśli samobójcze (2007) oraz agresja (1816). Szczególnie wysoki wskaźnik ROR (Reporting Odds Ratio) odnotowano dla objawów neuropsychologicznych, lęku separacyjnego, koszmarów nocnych i zaburzeń osobowości u dzieci.

Co istotne, badania wskazują, że montelukast może przekraczać barierę krew-mózg, co wcześniej było kwestionowane. Niedawna aktualizacja amerykańskiej ulotki leku potwierdza, że badania wykazały przenikanie leku do mózgów szczurów, co może tłumaczyć występowanie działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego.

Nowe, nieoczekiwane działania niepożądane

Analiza ujawniła również działania niepożądane niewymienione dotychczas w ulotkach leku, w tym: uczucie duszenia, supresję nadnerczy, nagłą utratę wzroku oraz włóknienie wsierdzia. Czy te rzadkie, ale potencjalnie poważne działania niepożądane powinny zmienić sposób przepisywania montelukastu? To pytanie pozostaje otwarte do czasu przeprowadzenia dalszych badań.

Warto zwrócić uwagę na granulomatozę eozynofilową z zapaleniem naczyń (dawniej zespół Churga-Straussa), która wykazała bardzo wysoki wskaźnik ROR (369,71). Jednak badacze zaznaczają: “Podwyższone wartości ROR związane z EGPA są uważane za powierzchownie wyższe. Sugeruje się, że montelukast może działać jedynie jako czynnik zakłócający”.

Jak wpływ demografii i środowiska kształtują profil ADR?

Różnice demograficzne w profilach działań niepożądanych

Badanie wykazało interesujące różnice w profilach działań niepożądanych w zależności od wieku pacjentów. U dzieci w wieku 2-10 lat najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była agresja, podczas gdy u nastolatków i dorosłych dominowały lęk i depresja. U pacjentów powyżej 65 roku życia najczęściej raportowano bezsenność, bóle głowy i skurcze mięśni.

Wśród 146 pacjentów ze zgłoszeniami dotyczącymi zachowań samobójczych i samookaleczających, najwyższy odsetek (35%) zaobserwowano u pacjentów w wieku 11-17 lat. Dane te powinny skłonić lekarzy do szczególnej uwagi przy ocenie pacjentów prezentujących takie zachowania i objawy.

Znaczenie okoliczności społecznych

Ciekawym odkryciem badania jest identyfikacja kategorii “okoliczności społeczne” (social circumstances) jako nowego, istotnego obszaru działań niepożądanych, który nie był dotychczas wymieniony w ulotce leku. W tej kategorii znalazły się takie zdarzenia jak problemy edukacyjne (120 przypadków) czy przemoc fizyczna (13 przypadków). Sygnały te sugerują, że wpływ montelukastu może wykraczać poza typowe reakcje fizjologiczne i neurologiczne, wpływając również na funkcjonowanie społeczne pacjentów, szczególnie dzieci i młodzieży.

Trendy geograficzne i czasowe

Analiza geograficzna wykazała, że największa liczba zgłoszeń pochodziła ze Stanów Zjednoczonych (52,10%), Wielkiej Brytanii (18,14%) oraz Kanady (8,70%). Interesujący jest również rozkład czasowy zgłoszeń, z wyraźnymi szczytami w latach 2008, 2013 i 2019, po których następował stopniowy spadek. Badacze sugerują, że pierwsze dwa szczyty mogły być związane z nagłym wzrostem chorób układu oddechowego w tych latach, natomiast spadek obserwowany pod koniec 2019 roku może być przypisany obciążeniu zasobów opieki zdrowotnej spowodowanemu wybuchem pandemii COVID-19.

Mechanizmy neuropsychiatrycznych działań niepożądanych

Badanie wieloomiczne potwierdza, że montelukast zakłóca system detoksykacji glutationu w mózgu i może zaburzać różnorodne szlaki neuroprzekaźników i neurosteroidów. Wpływ ten jest szczególnie widoczny w szlakach związanych z układem podwzgórze-przysadka, w tym regulujących oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) oraz interferujących z funkcją mitochondrialną w komórkach neuronalnych. Efekty terapeutyczne montelukastu wiążą się ze znaczącą modulacją specyficznych procesów w ośrodkowym układzie nerwowym, co może wyjaśniać związane z nim reakcje neuropsychiatryczne. Co więcej, badania sugerują, że działania niepożądane są bardziej prawdopodobne u dzieci ze względu na wcześniejszy etap dojrzewania mózgu.

Jak wdrożyć wyniki badań w codziennej praktyce?

Praktyczne zalecenia

W świetle tych danych, lekarze przepisujący montelukast powinni rozważyć kilka praktycznych kroków:
1. Dokładne informowanie pacjentów i ich opiekunów o możliwych działaniach niepożądanych, szczególnie neuropsychiatrycznych
2. Rozważenie zmiany pory dawkowania u pacjentów doświadczających koszmarów nocnych (z wieczornej na poranną)
3. Regularne monitorowanie stanu psychicznego pacjentów, zwłaszcza dzieci i młodzieży
4. Zgłaszanie wszystkich podejrzewanych działań niepożądanych do systemów nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii

Kilka raportów dokumentuje poprawę w zakresie koszmarów sennych po zmianie schematu dawkowania i przejściu na przyjmowanie leku rano zamiast wieczorem. Zalecenia dotyczące dawkowania kliniki Mayo oferują pacjentom opcję przyjmowania montelukastu albo wieczorem, albo rano, dając osobom doświadczającym koszmarów możliwość wypróbowania alternatywnego schematu dawkowania.

Należy jednak pamiętać o ograniczeniach badania, które opiera się na spontanicznych zgłoszeniach. “Analiza dysproporcjonalności reprezentuje jedynie związki i nie może wskazywać na bezpośrednie relacje między lekiem a ADR” – podkreślają autorzy. Oznacza to, że stwierdzone zależności statystyczne nie dowodzą bezpośredniego związku przyczynowo-skutkowego.

Baza FAERS, która opiera się na spontanicznych zgłoszeniach, przyjmuje raporty zarówno od profesjonalistów, jak i nieprofesjonalistów w opiece zdrowotnej. Chociaż ta inkluzywność poszerza zakres informacji, wprowadza również zmienność w jakości raportów, potencjalnie prowadząc do stronniczych ocen (np. efekt Webera i efekt notoriety). Dodatkowo, kontrolowanie zmiennych zakłócających – takich jak dawkowanie, czas stosowania, choroby współistniejące, kombinacje leków i inne czynniki, które mogą wpływać na zdarzenia niepożądane – stanowi znaczące wyzwanie.

Montelukast pozostaje ważnym lekiem w arsenale terapeutycznym w leczeniu astmy i alergicznego nieżytu nosa, jednak w świetle nowych danych dotyczących bezpieczeństwa, decyzje o jego stosowaniu powinny być podejmowane po starannej ocenie stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u dzieci i młodzieży. FDA już wcześniej zaleciła ograniczenie stosowania montelukastu głównie do alergicznego nieżytu nosa i wprowadzenie ostrzeżeń w czarnej ramce dotyczących poważnych zmian behawioralnych i nastroju.

Biorąc pod uwagę jego szerokie i powszechne stosowanie, montelukast jest związany z działaniami niepożądanymi, które mogą wpływać na różne narządy. Należy jednak zauważyć, że środki ostrożności dotyczące ADR określone w ulotce leku nie uwzględniają w wystarczającym stopniu wszystkich potencjalnych ADR. W związku z tym personel medyczny i konsumenci powinni być informowani o wszelkich ADR zidentyfikowanych w tym badaniu, które nie są wyraźnie wymienione na etykiecie leku. Montelukast jest łatwo dostępny jako preparat bez recepty (OTC), co pozwala osobom na jego uzyskanie bez recepty. Ta dostępność wymaga ciągłej czujności w odniesieniu do potencjalnych działań niepożądanych codziennego spożycia.

Jakie konsekwencje będą miały te odkrycia dla codziennej praktyki klinicznej? Czy powinniśmy zmienić sposób, w jaki przepisujemy montelukast? Odpowiedzi na te pytania będą zależeć od dalszych badań prospektywnych, które pozwolą lepiej zrozumieć mechanizmy powstawania tych działań niepożądanych i określić grupy pacjentów o szczególnie wysokim ryzyku.

Podsumowanie

Analiza ponad 86 000 zgłoszeń z bazy FAERS z lat 2004-2023 ujawniła nowe informacje o bezpieczeństwie stosowania montelukastu. Najsilniejsze sygnały dotyczyły zaburzeń psychiatrycznych, w tym lęku, depresji i myśli samobójczych, szczególnie u dzieci i młodzieży. Potwierdzono, że lek może przenikać przez barierę krew-mózg, co tłumaczy występowanie działań niepożądanych ze strony układu nerwowego. Odkryto również nowe, nieopisane wcześniej działania niepożądane, takie jak uczucie duszenia, supresja nadnerczy czy nagła utrata wzroku. Badanie wykazało różnice w profilach działań niepożądanych zależne od wieku pacjentów oraz zidentyfikowało wpływ leku na funkcjonowanie społeczne. W świetle tych odkryć zaleca się szczególną ostrożność przy przepisywaniu montelukastu, zwłaszcza dzieciom i młodzieży, oraz dokładne monitorowanie stanu psychicznego pacjentów podczas terapii.