Montelukast jako kardioprotekcja w chemioterapii – nowe badania

Czy montelukast może stanowić kardioprotekcję w chemioterapii?

Montelukast, lek powszechnie stosowany w leczeniu astmy i alergicznego nieżytu nosa, może wykazywać działanie kardioprotekcyjne u pacjentek z rakiem piersi otrzymujących chemioterapię opartą na doksorubicynie. Badanie kliniczne przeprowadzone w Egipcie dostarczyło wstępnych dowodów na potencjalną wartość tego leku w zapobieganiu kardiotoksyczności indukowanej antracyklinami.

Kardiotoksyczność związana ze stosowaniem doksorubicyny (DOX) stanowi poważny problem kliniczny, mogący prowadzić do dysfunkcji lewej komory i niewydolności serca. Mechanizmy leżące u podstaw tego zjawiska obejmują stres oksydacyjny, nadmierną produkcję reaktywnych form tlenu, peroksydację lipidów oraz kaskady sygnalizacyjne stanu zapalnego, w których pośredniczy czynnik jądrowy kappa B (NF-κB). Montelukast, jako antagonista receptora leukotrienowego, wykazuje właściwości przeciwzapalne i antyoksydacyjne, co czyni go potencjalnym kandydatem do ochrony serca przed toksycznym działaniem chemioterapii.

Kardiotoksyczność wywołana antracyklinami może być klasyfikowana w trzech kategoriach: ostra, wczesna przewlekła oraz późna przewlekła. Ostra kardiotoksyczność może wystąpić u niektórych pacjentów wkrótce po rozpoczęciu leczenia. Przewlekła kardiotoksyczność może manifestować się na dwa sposoby: wczesna, która pojawia się w ciągu pierwszego roku po terapii, oraz późna, która może wystąpić po wielu latach. Liczne mechanizmy przyczyniają się do kardiotoksyczności wywołanej doksorubicyną, takie jak stan zapalny, apoptoza i stres oksydacyjny.

Jakie badania wsparły zastosowanie montelukastu?

W randomizowanym badaniu klinicznym wzięło udział 50 pacjentek z rakiem piersi, które zostały podzielone na dwie równe grupy. Grupa kontrolna otrzymała standardowy schemat chemioterapii AC (doksorubicyna 60 mg/m² oraz cyklofosfamid 600 mg/m²), natomiast grupa badana dodatkowo przyjmowała montelukast w dawce 10 mg raz dziennie. Głównym celem badania była ocena wpływu montelukastu na poziomy biomarkerów kardiologicznych: N-terminalnego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP), czynnika jądrowego kappa B (NF-κB) oraz rozpuszczalnego receptora ST2 (sST2).

Wcześniejsze badania przedkliniczne wykazały, że montelukast ma zdolność leczenia problemów sercowo-naczyniowych i wykazał szersze korzyści przeciwzapalne wykraczające poza zaburzenia płucne. Na przykład, montelukast wykazał zdolność do zmniejszenia adhezji monocytów do komórek śródbłonka wywołanej przez utlenioną lipoproteinę o niskiej gęstości (ox-LDL) i do spowolnienia progresji miażdżycy poprzez hamowanie specyficznych mediatorów zapalnych. W badaniach obejmujących podawanie DOX, montelukast obniżał poziom reaktywnych form tlenu w tkankach sercowych, wskazując, że może być użytecznym środkiem kardioprotekcyjnym podczas chemioterapii.

Jakie znaczenie mają zmiany biomarkerów?

Wyniki badania wykazały znaczące różnice w odpowiedzi na leczenie. W grupie kontrolnej zaobserwowano istotny wzrost poziomu NT-proBNP po zakończeniu chemioterapii (z 2040,9 do 3788,0 pg/ml, p<0,001), co świadczy o narastającym stresie sercowym. Natomiast w grupie otrzymującej montelukast odnotowano statystycznie istotne obniżenie tego biomarkera (z 1817,2 do 1756,0 pg/ml, p=0,037). Porównanie międzygrupowe po zakończeniu leczenia wykazało znacząco niższe poziomy NT-proBNP w grupie montelukastu w porównaniu z grupą kontrolną (1756,0 vs 3788,0 pg/ml, p<0,001).

Podobne tendencje zaobserwowano dla markera zapalnego NF-κB. Grupa kontrolna wykazała wyższe poziomy tego markera po leczeniu (mediana 3,11 pg/ml), podczas gdy w grupie montelukastu nastąpiło znaczące obniżenie do 2,23 pg/ml. Różnica między grupami była statystycznie istotna (p=0,009). W przypadku biomarkera sST2, związanego z remodelingiem serca, w grupie montelukastu odnotowano obniżenie (z 24,91±7,91 do 20,93±5,45 ng/ml), choć zmiana ta nie osiągnęła istotności statystycznej wewnątrz grupy (p=0,061). Jednakże, porównanie międzygrupowe po leczeniu wykazało istotnie niższe poziomy sST2 w grupie montelukastu (20,93±5,45 vs 24,16±5,14 ng/ml, p=0,036).

Interesującym odkryciem była silna dodatnia korelacja między poziomami NT-proBNP i NF-κB zarówno przed, jak i po leczeniu (rs=0,619 i rs=0,644, p<0,001), co podkreśla wzajemne powiązanie między stresem sercowym a stanem zapalnym w kardiotoksyczności indukowanej doksorubicyną. Nie zaobserwowano natomiast istotnej korelacji między sST2 a pozostałymi biomarkerami.

Brak istotnej korelacji między sST2 a innymi biomarkerami, takimi jak NT-proBNP i NF-κB, był zgodny z wcześniejszym badaniem klinicznym obejmującym pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca podczas rocznej obserwacji po hospitalizacji. Badanie to potwierdziło rolę sST2 w stratyfikacji ryzyka sercowego, jednocześnie wykazując brak korelacji między sST2 a NT-proBNP. Ponadto, inne badanie pacjentów z rakiem piersi otrzymujących neoadjuwantową chemioterapię opartą na antracyklinach nie wykazało korelacji między wzrostem NT-proBNP a sST2, jednocześnie wspierając potencjalne wykorzystanie sST2 w czułej i wczesnej identyfikacji kardiomiopatii związanej z chemioterapią raka piersi opartą na antracyklinach.

Czy profil bezpieczeństwa i wyniki badań laboratoryjnych przemawiają za montelukastem?

Analiza bezpieczeństwa wykazała, że montelukast był dobrze tolerowany przez pacjentki poddawane chemioterapii. Profil działań niepożądanych był podobny w obu grupach dla większości objawów, takich jak zmęczenie, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia czy ból głowy. Jedyną istotną różnicą było rzadsze występowanie obrzęku limfatycznego ramienia w grupie montelukastu (24% vs 60%, p=0,010), co może być związane z jego właściwościami przeciwzapalnymi.

Parametry hematologiczne i biochemiczne wykazały zmiany związane głównie z działaniem samej chemioterapii, bez istotnych różnic między grupami. W obu grupach zaobserwowano znaczące obniżenie poziomu hemoglobiny, liczby erytrocytów i hematokrytu w trakcie leczenia, co jest zgodne ze znanym działaniem mielosupresyjnym doksorubicyny. Zarówno w grupie kontrolnej, jak i ML, zaobserwowano istotny wzrost RDW/CV w czasie (p=0,002 i p<0,001). W zakresie liczby białych krwinek nie stwierdzono istotnych różnic między grupami, chociaż w obu grupach nastąpił istotny spadek w czasie (p<0,001 i p=0,003). W porównaniu z grupą kontrolną, grupa ML wykazała istotne zmiany w liczbie płytek krwi (p<0,001). Liczba neutrofili i limfocytów wykazała istotne zmiany wewnątrzgrupowe bez różnic międzygrupowych.

W zakresie testów funkcji wątroby, AST wykazało istotny spadek w cyklu 3 w porównaniu z odpowiednią kontrolą (p=0,005), jednak ALT nie zmieniło się istotnie między grupami kontrolną i ML w poszczególnych cyklach. Zarówno poziomy ALT, jak i AST w grupie ML wykazały zmienność wewnątrzgrupową w poszczególnych cyklach, z zaobserwowanym istotnym wzrostem (p=0,009 dla ALT i <0,001 dla AST), ale grupa kontrolna nie wykazała istotnych zmian. Funkcje nerek, w tym poziomy kreatyniny i mocznika w surowicy, nie wykazały istotnych różnic między grupami ani wewnątrz grup w poszczególnych cyklach (p>0,05). Również poziomy glukozy w osoczu na czczo nie wykazały istotnych różnic zarówno w obrębie tej samej grupy, jak i między grupami kontrolną i ML.

Jakie wnioski i ograniczenia wynikają z badania?

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym stosunkowo małą liczebność próby i krótki okres obserwacji, co uniemożliwiło ocenę późnej kardiotoksyczności związanej z antracyklinami. Brak zastosowania metod obrazowych, takich jak echokardiografia, do oceny funkcji serca również stanowi ograniczenie. Niemniej jednak, wyniki te stanowią obiecującą podstawę do dalszych badań nad kardioprotekcyjnym działaniem montelukastu.

Podsumowując, badanie dostarcza wstępnych dowodów na potencjalne korzyści z dołączenia montelukastu do chemioterapii opartej na doksorubicynie u pacjentek z rakiem piersi. Obniżenie poziomów biomarkerów kardiologicznych sugeruje, że montelukast może łagodzić kardiotoksyczność poprzez zmniejszenie stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego. Jako lek o ugruntowanym profilu bezpieczeństwa i niskim koszcie, montelukast stanowi obiecującą opcję terapeutyczną do dalszej walidacji w większych badaniach klinicznych.

Aby potwierdzić te wstępne obserwacje, konieczne są dalsze badania na większej liczbie pacjentek, z dłuższym okresem obserwacji i wykorzystaniem dodatkowych metod oceny funkcji serca. Wyniki takich badań mogłyby potencjalnie zmienić standardy opieki nad pacjentkami z rakiem piersi otrzymującymi chemioterapię antracyklinową, przyczyniając się do poprawy długoterminowych wyników leczenia i jakości życia.

Podsumowanie

Badanie kliniczne przeprowadzone w Egipcie wykazało potencjalne działanie kardioprotekcyjne montelukastu u pacjentek z rakiem piersi otrzymujących chemioterapię doksorubicyną. W randomizowanym badaniu na 50 pacjentkach grupa otrzymująca montelukast wykazała znacząco niższe poziomy biomarkerów kardiotoksyczności w porównaniu z grupą kontrolną. Szczególnie istotne było obniżenie poziomu NT-proBNP z 1817,2 do 1756,0 pg/ml w grupie montelukastu, podczas gdy w grupie kontrolnej nastąpił wzrost do 3788,0 pg/ml. Podobne korzystne zmiany zaobserwowano w przypadku markerów NF-κB i sST2. Montelukast był dobrze tolerowany, a jego stosowanie wiązało się z mniejszą częstością występowania obrzęku limfatycznego ramienia. Parametry hematologiczne i biochemiczne pozostały stabilne w obu grupach. Mimo ograniczeń badania, takich jak mała liczebność próby i krótki okres obserwacji, wyniki sugerują, że montelukast może być obiecującą opcją w zapobieganiu kardiotoksyczności związanej z chemioterapią antracyklinową.