Montelukast a zaburzenia neuropsychiatryczne u dzieci – nowe dane alarmują

Czy montelukast wpływa na neuropsychiatryczne skutki uboczne u dzieci?

Montelukast, powszechnie stosowany antagonista receptorów leukotrienowych, może znacząco zwiększać ryzyko wystąpienia objawów neuropsychiatrycznych i zaburzeń snu u dzieci – wynika z prospektywnego badania kohortowego przeprowadzonego w Turcji. Badanie obejmujące ponad 1100 pacjentów pediatrycznych dostarcza istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa tego popularnego leku.

Montelukast działa poprzez wiązanie się z wysokim powinowactwem do receptora cysteinylowych leukotrienów (CysLT) typu 1, który pośredniczy w efektach skurczowych CysLT, w tym LTB4, LTC4 i LTE4. Choć początkowo lek był stosowany głównie w astmie i alergicznym nieżycie nosa, z czasem jego wskazania rozszerzono o inne schorzenia, takie jak pokrzywka czy obturacyjny bezdech senny. Pomimo że przez pierwsze lata obecności na rynku montelukast uważany był za stosunkowo bezpieczny, obecnie pojawia się coraz więcej doniesień o możliwych neuropsychiatrycznych skutkach ubocznych związanych z jego stosowaniem.

Jakie są kluczowe założenia badania?

W omawianym badaniu uczestniczyło 1163 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 17 lat, którym przepisano montelukast z powodu astmy (33%), alergicznego nieżytu nosa (39%) lub obu tych schorzeń jednocześnie. Średni wiek pacjentów wynosił około 91 miesięcy, a średni czas trwania choroby alergicznej – 27 miesięcy. Wykluczono dzieci z istniejącymi diagnozami psychiatrycznymi oraz te, które przyjmowały leki mogące wpływać na funkcje neuropsychiatryczne.

Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Bioetyczną oraz Agencję Leków i Wyrobów Medycznych Turcji. Przed włączeniem do badania od opiekunów wszystkich dzieci uzyskano świadomą zgodę na piśmie. Rekrutacja odbywała się w 31 ośrodkach alergologii i immunologii dziecięcej w całej Turcji w okresie od czerwca 2021 do czerwca 2022 roku. Początkowo zrekrutowano 1542 pacjentów, jednak 379 zostało wykluczonych z powodu niekompletnych danych lub braku obserwacji kontrolnej.

Jakie ryzyko ujawniono po zastosowaniu leku?

Wyniki badania są niepokojące – po miesiącu stosowania montelukastu zaobserwowano znaczący wzrost częstości występowania objawów neuropsychiatrycznych. Odsetek dzieci z jakimkolwiek objawem neuropsychiatrycznym wzrósł z 14,8% przed rozpoczęciem leczenia do 34,3% po miesiącu terapii (p < 0,001). Szczególnie wyraźnie zwiększyła się częstość występowania koszmarów sennych (z 2,3% do 14,2%), drażliwości (z 4,9% do 16,6%), pobudzenia (z 2,5% do 13,2%), bezsenności (z 3,4% do 12,1%) i problemów behawioralnych (z 3,2% do 12,1%).

“Nasze wyniki pokazują wyraźny związek między stosowaniem montelukastu a zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów neuropsychiatrycznych i zaburzeń snu u dzieci z astmą i alergicznym nieżytem nosa” – piszą autorzy badania.

Jakie czynniki zwiększają ryzyko neuropsychiatrycznych zaburzeń?

Co istotne, analiza wieloczynnikowa wykazała, że ryzyko wystąpienia skutków ubocznych było szczególnie wysokie u dzieci, które miały już wcześniej objawy neuropsychiatryczne. Na przykład, u dzieci z wcześniejszymi objawami neuropsychiatrycznymi lub zaburzeniami snu, ryzyko bólu głowy wzrosło 9,2-krotnie, a senności 8,2-krotnie po zastosowaniu montelukastu. Podobnie zwiększyło się ryzyko koszmarów sennych (6,3-krotnie), trudności w nauce (5,6-krotnie) i problemów behawioralnych (5,3-krotnie).

Badanie ujawniło również interesującą zależność między jednoczesnym stosowaniem leków przeciwhistaminowych a nasileniem neuropsychiatrycznych skutków ubocznych montelukastu. Przyjmowanie leków przeciwhistaminowych niezależnie zwiększało ryzyko wielu objawów neuropsychiatrycznych, w tym letargu (OR = 1,6), problemów behawioralnych (OR = 1,5), nadpobudliwości (OR = 1,5), trudności w nauce (OR = 1,7) i bólu głowy (OR = 1,5).

Warto zauważyć, że w momencie włączenia do badania 45% pacjentów stosowało wziewne sterydy, 36% wziewny salbutamol, a 36% leki przeciwhistaminowe. Rodzinny wywiad chorób neuropsychiatrycznych zdiagnozowanych przez lekarza odnotowano u 4% przypadków. Analiza jednowymiarowa wykazała, że wcześniejsza historia chorób neuropsychiatrycznych u dziecka zwiększała częstość wszystkich zaburzeń neuropsychiatrycznych w okresie obserwacji. Ponadto, rodzinny wywiad zaburzeń neuropsychiatrycznych był związany ze zwiększoną częstością koszmarów sennych (20,1%), nocnych lęków (11,1%), problemów behawioralnych (15,6%), drażliwości (31,1%), pobudzenia (20%), lęku (20%) i nadpobudliwości (15,6%) po zastosowaniu montelukastu.

Czy te wyniki powinny zmienić nasze podejście do przepisywania?

Czy te wyniki powinny zmienić nasze podejście do przepisywania montelukastu? Jakie konsekwencje praktyczne niosą dla codziennej praktyki klinicznej? Badacze podkreślają, że lekarze przepisujący montelukast powinni dokładnie rozważyć potencjalne ryzyko, zapewnić odpowiednie poradnictwo dla pacjentów i ich rodzin oraz ustanowić plan ścisłego monitorowania.

Warto zauważyć, że niektóre objawy neuropsychiatryczne wykazywały związek z wiekiem pacjentów. Bezsenność, senność, objawy depresyjne, lęk, trudności w nauce i ból głowy były częściej obserwowane u starszych dzieci, ze średnią wieku około 100-110 miesięcy.

Czy metodologia badania jest wiarygodna?

Metodologia badania obejmowała zbieranie danych socjodemograficznych pacjentów, takich jak wiek, płeć i historia urodzenia, a także przeszłe choroby neuropsychiatryczne zdiagnozowane przez lekarza, zaburzenia snu lub rodzinny wywiad chorób neuropsychiatrycznych. Rejestrowano również leki stosowane w połączeniu z montelukastem, wskazania do stosowania i dawki montelukastu. Opiekunów poinstruowano, aby kontaktowali się z badaczami, jeśli u ich dziecka wystąpią jakiekolwiek objawy neuropsychiatryczne lub zaburzenia snu w ciągu 1-miesięcznego okresu obserwacji. Poproszono ich również o ocenę nasilenia tych objawów w skali Likerta od 1 do 10, gdzie 1 oznaczało najmniejsze nasilenie.

Autorzy zwracają uwagę, że ryzyko związane ze stosowaniem montelukastu może różnić się w różnych populacjach w zależności od statusu społeczno-ekonomicznego, wskazań i jednocześnie stosowanych leków. Dlatego ekstrapolacja wyników wcześniejszych badań z różnych środowisk i populacji może prowadzić do błędnych decyzji klinicznych dotyczących przepisywania lub odstawiania montelukastu.

Jakie praktyczne wnioski płyną z badania?

Główną zaletą tego badania był jego projekt kohortowy, który zmniejszył błąd informacyjny i pozwolił na wnioskowanie przyczynowe. Ponadto, udział wielu ośrodków pozwolił na włączenie dzieci z różnych regionów Turcji. Do głównych ograniczeń badania należy brak grupy placebo, zwiększona świadomość opiekunów dotycząca skutków ubocznych oraz poleganie na kwestionariuszach samooceny, co może wprowadzać błąd informacyjny. Badacze konsultowali się z psychiatrą dziecięcym w swoim zespole badawczym podczas opracowywania narzędzi do zbierania danych, aby złagodzić ten problem.

Podsumowując, badanie to dostarcza przekonujących dowodów, że leczenie montelukastem może zwiększać ryzyko objawów neuropsychiatrycznych i zaburzeń snu u dzieci z astmą i alergicznym nieżytem nosa. Ryzyko to jest szczególnie wysokie wśród pacjentów jednocześnie przyjmujących leki przeciwhistaminowe oraz tych z wcześniejszą historią takich objawów. Autorzy sugerują, że opracowanie ustrukturyzowanej matrycy oceny ryzyka i korzyści przed rozpoczęciem leczenia może być korzystne dla klinicystów przy podejmowaniu decyzji o wdrożeniu tej terapii.

Badanie to stanowi ważny krok w kierunku lepszego zrozumienia profilu bezpieczeństwa montelukastu i podkreśla znaczenie indywidualnego podejścia do leczenia, uwzględniającego zarówno korzyści terapeutyczne, jak i potencjalne ryzyko skutków ubocznych.

Podsumowanie

Prospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w Turcji na grupie 1163 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 17 lat wykazało istotny wzrost ryzyka wystąpienia objawów neuropsychiatrycznych po zastosowaniu montelukastu. Po miesiącu terapii odsetek dzieci z objawami neuropsychiatrycznymi wzrósł z 14,8% do 34,3%. Szczególnie niepokojący był wzrost częstości występowania koszmarów sennych, drażliwości, pobudzenia i bezsenności. Badanie ujawniło, że ryzyko było znacząco wyższe u pacjentów z wcześniejszymi objawami neuropsychiatrycznymi oraz u osób jednocześnie przyjmujących leki przeciwhistaminowe. Starsze dzieci częściej doświadczały objawów takich jak bezsenność, senność, objawy depresyjne i lęk. Wyniki badania sugerują konieczność dokładnej oceny ryzyka przed przepisaniem montelukastu oraz ścisłego monitorowania pacjentów podczas terapii.