Montelukast a ryzyko zaburzeń neuropsychiatrycznych u dzieci z astmą

Co kryje analiza kohortowa montelukastu?

Badanie kohortowe oparte na dużej populacji zostało przeprowadzone w celu oceny związku między czasem trwania stosowania montelukastu a ryzykiem wystąpienia zaburzeń neuropsychiatrycznych u dzieci z astmą. Analizę wykonano na podstawie tajwańskiej bazy danych National Health Insurance Research Database (NHIRD), wykorzystując metodologię dopasowania przez propensity score.

Badaniem objęto 37 672 dzieci z nowo zdiagnozowaną astmą w latach 2004-2007. Po zastosowaniu rygorystycznych kryteriów włączenia i dopasowaniu 1:1 przez propensity score, uwzględniając wiek, płeć, stopień urbanizacji, zawód rodziców i choroby współistniejące, ostatecznie analizie poddano 7249 pacjentów w grupie montelukastu i 7249 w grupie kontrolnej. Średni wiek pacjentów wynosił około 6,55 lat, a odsetek chłopców w obu grupach był zbliżony (ok. 59%). Aby wyeliminować potencjalne czynniki zakłócające, wykluczono pacjentów z różnymi schorzeniami alergicznymi i niealergicznymi, które mogłyby wpływać na nastrój i zdrowie psychiczne, takimi jak alergiczny nieżyt nosa, atopowe zapalenie skóry, drgawki, niedoczynność tarczycy, padaczka, zapalenie opon mózgowych, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, zapalenie skórno-mięśniowe, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, choroba Kawasaki i przemoc wobec dzieci.

Czy montelukast zwiększa ryzyko zaburzeń neuropsychiatrycznych?

Głównym ustaleniem badania było stwierdzenie, że ogólnie stosowanie montelukastu nie zwiększa ryzyka wystąpienia zaburzeń neuropsychiatrycznych u dzieci z astmą, z wyjątkiem zespołu tików/zespołu Tourette’a. Współczynnik ryzyka (HR) dla zespołu tików/zespołu Tourette’a w kohorcie montelukastu wynosił 1,375 (95% CI 1,087-1,740, p=0,008) w porównaniu z grupą kontrolną. Dalsze analizy wykazały zróżnicowany wpływ montelukastu w zależności od wieku pacjentów i czasu trwania ekspozycji na lek.

W grupie dzieci poniżej 6 roku życia zaobserwowano, że krótszy czas stosowania montelukastu (poniżej 101 dni) wiązał się z niższym ryzykiem rozwoju zaburzeń neuropsychiatrycznych, ze skorygowanym współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,813 (95% CI 0,688-0,961, p<0,05). Efekt ten był jeszcze bardziej widoczny u chłopców w tej grupie wiekowej (HR=0,726, 95% CI 0,594-0,888, p<0,01). Natomiast w grupie dzieci w wieku 6-15 lat dłuższe stosowanie montelukastu (powyżej 63 dni) zwiększało ryzyko rozwoju zespołu tików/zespołu Tourette'a, niezależnie od stopnia kontroli astmy. Skorygowany współczynnik ryzyka wynosił 1,998 (95% CI 1,299-3,075, p<0,01). Po stratyfikacji według płci, efekt ten pozostał istotny zarówno u chłopców (HR=1,842, 95% CI 1,123-3,022, p<0,05), jak i u dziewcząt (HR=2,567, 95% CI 1,063-6,199, p<0,01), przy czym wyższe ryzyko obserwowano u dziewcząt.

Jakie mechanizmy oraz dodatkowe czynniki mogą modulować działanie montelukastu?

Montelukast, jako antagonista receptora leukotrienowego (LTRA), działa poprzez selektywne blokowanie receptora cysteinyloleukotrienowego typu 1 (CysLT1R) w mięśniach gładkich płuc. CysLT1R jest szeroko ekspresjonowany w różnych komórkach organizmu, w tym w tkance mózgowej. Wcześniejsze badania wykazały, że montelukast może przenikać przez barierę krew-mózg, co może wyjaśniać jego potencjalny wpływ na układ nerwowy. Badania in vitro wykazały również, że montelukast może wywierać bezpośredni efekt toksyczny na komórki mikrogleju i neurony poprzez indukowanie odpowiedzi zapalnej za pośrednictwem prostaglandyny E2 (PGE2) i reaktywnych form tlenu (ROS).

Warto zauważyć, że oprócz działania jako antagonista CysLT1R, montelukast jest również inhibitorem 5-lipooksygenazy (5-LOX) oraz antagonistą receptorów CysLTR2, P2Y12 i GPR17. Te receptory były wiązane z różnymi mechanizmami patologicznymi i mogą mieć potencjał terapeutyczny, szczególnie w zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego, takich jak choroba Parkinsona i choroba Alzheimera. Wcześniejsze badania omiczne wykazały, że montelukast może wpływać na szlaki neuroprzekaźników, zwłaszcza poprzez modulację osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), co dostarcza patofizjologicznych dowodów potwierdzających potencjalną rolę montelukastu w zaburzeniach neuropsychiatrycznych.

Choroby przewlekłe mogą wpływać na zdrowie psychiczne pacjenta, a efekt ten jest rzadziej badany u dzieci, szczególnie w młodszych grupach wiekowych, gdzie takie diagnozy są rzadsze. Wcześniejsze badania wykazały, że dzieci w wieku 6-16 lat z chorobami przewlekłymi utrzymującymi się ponad trzy lata mają zwiększone ryzyko rozwoju chorób współistniejących neuropsychiatrycznych. Badania dzieci z astmą również wykazały, że osoby z ciężką, uporczywą astmą i słabo kontrolowaną astmą mają znacznie wyższą częstość występowania zaburzenia opozycyjno-buntowniczego (ODD), zaburzenia lękowego separacyjnego (SAD) i ADHD, a także większe prawdopodobieństwo doświadczenia pierwszego epizodu depresyjnego w dzieciństwie.

Zespół tików/zespół Tourette’a to grupa zaburzeń neurorozwojowych o początku w dzieciństwie, charakteryzujących się wieloma tikami ruchowymi lub wokalnymi. Zaburzenia te zwykle zaczynają się przed 5 rokiem życia, osiągają szczyt nasilenia między 8 a 12 rokiem życia i stopniowo poprawiają się w wieku dorosłym. Dokładne mechanizmy leżące u podstaw zespołu tików/zespołu Tourette’a są obecnie nieznane, ale zaburzenie to jest prawdopodobnie związane z czynnikami genetycznymi, środowiskowymi i immunologicznymi. Pozytywny związek z chorobami alergicznymi był szeroko badany. Możliwe mechanizmy immunologiczne i neuroimmunologiczne leżące u podstaw korelacji między zespołem tików/zespołem Tourette’a a chorobami alergicznymi są różnorodne. Obejmują one zwiększone poziomy interleukiny-12 i czynnika martwicy nowotworów alfa, dysregulację immunologiczną spowodowaną chorobami zakaźnymi i odpowiedziami zapalnymi oraz nadreaktywność błon śluzowych wynikającą z interakcji komórek immunologicznych z neuropeptydami i neuroprzekaźnikami uwalnianymi przez układ nerwowy.

Jakie ograniczenia i wnioski płyną z badania?

Autorzy badania wskazują na kilka ograniczeń, w tym brak możliwości uwzględnienia niektórych nieudokumentowanych zmiennych, takich jak poziomy IgE w surowicy, liczba eozynofilów czy czynniki genetyczne związane z montelukastem, które mogą być powiązane z objawami neuropsychiatrycznymi. Ponadto, badanie skupiało się głównie na populacji tajwańskiej, więc wyniki mogą nie być w pełni aplikowalne do innych populacji. Badanie nie obejmowało wszystkich zaburzeń neuropsychiatrycznych, takich jak zaburzenie obsesyjno-kompulsywne (OCD), zespół stresu pourazowego (PTSD) i zaburzenie koordynacji rozwojowej (DCD), co może prowadzić do przeoczenia wpływu montelukastu na niektóre schorzenia. Badanie nie śledziło również czasu trwania stosowania montelukastu po diagnozie zaburzeń neuropsychiatrycznych, czy lek został odstawiony, ani ciężkości, czasu trwania lub rokowania chorób neuropsychiatrycznych po ich rozwoju po stosowaniu montelukastu.

Wyniki tego badania mają istotne implikacje kliniczne, sugerując, że montelukast może być względnie bezpieczny dla większości dzieci z astmą, ale należy zachować ostrożność przy dłuższym stosowaniu leku u dzieci w wieku 6-15 lat ze względu na potencjalne ryzyko rozwoju zespołu tików/zespołu Tourette’a. Z drugiej strony, krótkotrwałe stosowanie montelukastu u młodszych dzieci (poniżej 6 lat) może nie zwiększać ryzyka zaburzeń neuropsychiatrycznych, a nawet wykazywać pewien efekt ochronny, szczególnie u chłopców. Wyniki te podkreślają potrzebę ostrożnych praktyk przepisywania, szczególnie w odniesieniu do przedłużonego stosowania montelukastu u starszych dzieci, jednocześnie wskazując na jego potencjalnie bezpieczniejszy profil u młodszych dzieci.

Podsumowanie

Przeprowadzona analiza kohortowa na podstawie tajwańskiej bazy danych NHIRD objęła 14 498 dzieci z astmą, podzielonych na grupę otrzymującą montelukast i kontrolną. Badanie wykazało, że ogólnie lek nie zwiększa ryzyka zaburzeń neuropsychiatrycznych, z wyjątkiem zespołu tików/zespołu Tourette’a. U dzieci w wieku 6-15 lat dłuższe stosowanie montelukastu wiązało się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju tych zaburzeń, szczególnie u dziewcząt. Natomiast u dzieci poniżej 6 roku życia krótkotrwałe stosowanie leku wykazywało efekt ochronny, zwłaszcza u chłopców. Mechanizm działania montelukastu związany jest z blokowaniem receptora CysLT1R oraz wpływem na inne szlaki neurologiczne. Pomimo pewnych ograniczeń metodologicznych, badanie sugeruje konieczność ostrożnego stosowania montelukastu u starszych dzieci, jednocześnie wskazując na jego względne bezpieczeństwo u młodszych pacjentów.

Bibliografia

Lei Wei-Te, Lin Chien-Yu, Chu Szu-Hung, Fang Li-Ching, Kao Yu-Hsuan, Tsai Po-Li, Lin Yu-Wen, Sung Fung-Chang and Wu Shu-I. The Impact of Montelukast Duration on the Risk of Neuropsychiatric Disorders in Children with Asthma: A Population-Based Cohort Study. Pharmaceuticals 2025, 18(3), 1363-1371. DOI: https://doi.org/10.3390/ph18030379.