Która strategia leczenia astmy jest bezpieczniejsza? Nowe badanie kliniczne

Czym jest astma i jak ją diagnozujemy?

Astma oskrzelowa dotyka około 300 milionów ludzi na świecie, stanowiąc istotne wyzwanie dla systemów opieki zdrowotnej. Ta przewlekła choroba zapalna dróg oddechowych charakteryzuje się zmiennymi objawami, takimi jak świsty, duszność, uczucie ściskania w klatce piersiowej i kaszel. Diagnostyka astmy opiera się na charakterystycznym wzorcu objawów oraz potwierdzeniu zmiennego ograniczenia przepływu powietrza w drogach oddechowych, udokumentowanego poprzez testy odwracalności po podaniu leków rozszerzających oskrzela lub inne obiektywne badania.

Głównym celem leczenia astmy jest kontrola objawów, poprawa funkcji płuc i minimalizacja ryzyka długoterminowych powikłań. W praktyce oznacza to dążenie do rzadkiego występowania lub braku objawów, zachowania lub poprawy najlepszej osobistej funkcji płuc, zmniejszenia liczby zaostrzeń, unikania przewlekłej terapii doustnymi kortykosteroidami (OCS) oraz zapobiegania działaniom niepożądanym leków.

Stopniowe podejście do farmakoterapii astmy polega na stopniowym zwiększaniu dawek leków w celu osiągnięcia kontroli objawów i zapobiegania zaostrzeniom, a następnie na ich zmniejszaniu po kilku miesiącach dobrej kontroli choroby. Choć niedostateczne leczenie jest dobrze znanym problemem w leczeniu astmy, warto zauważyć, że nadmierne leczenie również jest powszechne i może prowadzić do niekorzystnych następstw. “Właściwe zrównoważenie intensywności leczenia jest kluczowe dla długoterminowego sukcesu terapeutycznego u pacjentów z astmą” – podkreślają badacze.

Konsekwencje nadmiernego leczenia obejmują zwiększone ryzyko działań niepożądanych, wysokie koszty terapii i słabe przestrzeganie zaleceń przez pacjentów. Poprzez zmniejszenie lub “stopniowe zmniejszanie” farmakoterapii astmy, lekarze mogą ograniczyć działania niepożądane i obciążenie finansowe, jednocześnie poprawiając przestrzeganie zaleceń przez pacjentów. Co więcej, stopniowe zmniejszanie intensywności leczenia może pomóc w ponownej ocenie aktualnej diagnozy astmy. Minimalna skuteczna dawka (najniższa dawka, która utrzymuje dobrą kontrolę objawów i minimalizuje zaostrzenia) powinna być dostosowana do wartości i preferencji pacjenta.

Po osiągnięciu i utrzymaniu dobrej kontroli astmy przez 2-3 miesiące, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki wziewnego kortykosteroidu (ICS) w celu znalezienia najniższej skutecznej dawki. Montelukast, doustny antagonista receptora leukotrienowego (LTRA), jest zalecany w najnowszych wytycznych GINA jako opcja terapii podtrzymującej u pacjentów, których astma pozostaje niekontrolowana pomimo stosowania ICS. Jest on również skuteczny w chorobie dróg oddechowych zaostrzanej przez aspirynę (AERD) oraz w populacji pediatrycznej.

Ze względu na korzystną tolerancję montelukastu, łatwość stosowania i profil bezpieczeństwa, niektórzy pacjenci i lekarze mogą preferować próbę dodania montelukastu do ICS zamiast zwiększania dawki ICS. Ta preferencja wynika z obaw związanych z supresją nadnerczy, zahamowaniem wzrostu i utratą masy kostnej związanymi z terapią wysokimi dawkami ICS. Niedawna metaanaliza wykazała, że montelukast nie zwiększał znacząco częstości występowania zdarzeń neuropsychiatrycznych w porównaniu z placebo u pacjentów z alergiczną chorobą dróg oddechowych. Czy możliwe jest więc bezpieczne zmniejszenie dawki ICS przy jednoczesnym utrzymaniu montelukastu? Jakie konsekwencje dla kontroli astmy ma odstawienie montelukastu? Te pytania stały się podstawą przeprowadzonego badania.

Jak przeprowadzono badanie?

Badacze przeprowadzili jednoośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane (RCT) w klinice pulmonologicznej Szpitala Imama Chomeiniego w Teheranie w Iranie. Do badania kwalifikowali się dorośli pacjenci (≥ 18 lat) z potwierdzoną diagnozą astmy od co najmniej roku. Uczestnicy musieli mieć dobrze kontrolowaną astmę, definiowaną jako wynik testu kontroli astmy (ACT) ≥ 20 przez co najmniej trzy miesiące, bez doświadczania zaostrzeń astmy w ciągu ostatniego roku.

Kryteria wykluczenia obejmowały ciążę, aktualne palenie tytoniu, niewydolność serca, zaostrzenia astmy wymagające hospitalizacji lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ciągu ostatnich trzech miesięcy lub w okresie badania, oraz istniejące wcześniej lub wywołane lekami objawy neuropsychiatryczne. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę. Badanie zostało przeprowadzone i opisane zgodnie z wytycznymi CONSORT dotyczącymi raportowania randomizowanych badań kontrolowanych.

Zarejestrowano dane demograficzne, historię medyczną (w tym czas trwania astmy, czynniki wyzwalające, choroby współistniejące i aktualne leki), wzrost i wagę pacjentów. Pacjenci z dobrze kontrolowaną astmą (wynik ACT ≥ 20) stosujący średnią/wysoką dawkę kombinacji wziewnego kortykosteroidu i długo działającego beta-agonisty (ICS-LABA) oraz 10 mg montelukastu dziennie przez co najmniej trzy miesiące (GINA Step 4) zostali losowo przydzieleni do dwóch grup:

– Grupa Montelukast: Zmniejszona dawka ICS (Montelukast kontynuowany) (dawka LABA bez zmian).
– Grupa ICS: Przerwanie stosowania Montelukastu (dawka ICS utrzymana) (dawka LABA bez zmian).

Randomizacja została przeprowadzona przy użyciu sekwencji generowanej komputerowo (przez statystyka badania), a uczestnicy byli przydzielani do grup za pomocą kolejno numerowanych, nieprzezroczystych, zapieczętowanych kopert. Pacjenci nie byli zaślepieni co do grupy leczenia, podczas gdy główny badacz i analityk danych pozostawali zamaskowani w celu zmniejszenia stronniczości. Wizyty kontrolne odbywały się po jednym i trzech miesiącach.

Spirometria była przeprowadzana na początku, po miesiącu i po trzech miesiącach. Kontrola astmy była oceniana przy użyciu zwalidowanej perskiej wersji testu kontroli astmy (ACT), a objawy kaszlu były oceniane za pomocą skali objawów kaszlu (CCS) podczas każdej wizyty. Kwestionariusz ACT to 5-punktowe, samodzielnie wypełniane przez pacjenta badanie oceniające kontrolę astmy. Wyniki kategoryzują kontrolę astmy jako dobrze kontrolowaną (20-25), częściowo kontrolowaną (16-19) i bardzo słabo kontrolowaną (≤ 15). Ma minimalną istotną różnicę wynoszącą 3 punkty i jest zwalidowany w wielu językach, w tym w ważnej perskiej wersji używanej w tym badaniu. Skala objawów kaszlu (CSS) to zwalidowany system punktacji (0-5), który ocenia oddzielnie nasilenie kaszlu w ciągu dnia i w nocy.

Pierwszorzędowym punktem końcowym była kontrola astmy oceniana za pomocą wyniku ACT w obu grupach. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały funkcję płuc (natężona pojemność życiowa (FVC), natężona objętość wydechowa w pierwszej sekundzie (FEV1), stosunek FEV1/FVC), częstość zaostrzeń astmy, wskaźniki niepowodzenia leczenia i wyniki standaryzowanych kwestionariuszy. Wszystkie wyniki były mierzone na początku, w 4. tygodniu (wizyta pośrednia) i w 12. tygodniu (zakończenie badania).

Przestrzeganie zaleceń dotyczących leków oceniano za pomocą liczników dawek inhalatora i liczenia tabletek. Pacjenci mogli stosować w razie potrzeby leki ICS/LABA w celu kontrolowania przełomowych objawów astmy w okresie badania. Jeśli u pacjenta wystąpił trwały spadek wyniku ACT poniżej 20, wskazujący na klinicznie znaczące pogorszenie kontroli astmy, lub wymagał wizyt na oddziale ratunkowym lub hospitalizacji, pomimo stosowania w razie potrzeby leków ICS/LABA, uznawano to za niepowodzenie leczenia. Pacjenci, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia, zostali wykluczeni z badania i skierowani do swojego lekarza w celu dalszej oceny i dostosowania planu leczenia astmy.

Na podstawie wcześniejszych badań (SD zmiany w wynikach ACT: 1,3-3,9), badacze ustalili margines wyższości na poziomie 3 i oszacowali SD jako 3 do obliczenia wielkości próby. Przy 95% mocy i poziomie istotności 0,005, wymagano 54 pacjentów (27/grupa). Przewidując 25% wskaźnik rezygnacji, wielkość próby zwiększono do 72 (36/grupa).

Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu SPSS 25.0 (IBM). Statystyki opisowe podsumowały demografię uczestników i charakterystykę kliniczną. Zmienne ciągłe przedstawiono jako średnią ± SD lub medianę z IQR, podczas gdy zmienne kategoryczne jako częstości i odsetki. Normalność oceniano za pomocą testu Shapiro-Wilka i inspekcji wizualnej.

Porównania grup dla zmiennych ciągłych przeprowadzono za pomocą niezależnych testów t (normalnie rozłożonych) lub testów U Manna-Whitneya (nie normalnie rozłożonych). Do zmiennych kategorycznych stosowano testy chi-kwadrat lub dokładne testy Fishera. Test Kołmogorowa-Smirnowa porównywał rozkład przestrzegania zaleceń między grupami. Poziom istotności ustalono na P < 0,05.

Zmiany w kontroli astmy w czasie analizowano za pomocą powtarzanych pomiarów ANOVA z grupą jako czynnikiem między-podmiotowym i czasem jako czynnikiem wewnątrz-podmiotowym (początek, jeden miesiąc, trzy miesiące). Porównania parami post hoc z korektą Bonferroniego oceniały różnice w kontroli astmy między grupami w każdym punkcie czasowym i w obrębie każdej grupy w czasie. Poziom istotności wynosił P < 0,05 z korektą Greenhouse-Geissera dla naruszenia założenia sferyczności (test Mauchly'ego, P < 0,05). Wielkości efektu obliczano jako cząstkowe eta kwadrat (η^2) dla ANOVA i d Cohena dla porównań parami (korekta Hedgesa g dla nierównych wielkości próby).

Jakie wyniki uzyskano?

Łącznie przebadano 100 pacjentów z astmą spełniających kryteria włączenia (wynik ACT ≥ 20). Spośród nich 73 pacjentów zostało włączonych i losowo przydzielonych do dwóch grup: Grupy Montelukast (zmniejszenie dawki ICS, n = 37) i Grupy ICS (przerwanie stosowania montelukastu, n = 36). Dwóch pacjentów w Grupie ICS odmówiło udziału w badaniu. W trakcie badania pięciu pacjentów zostało utraconych z obserwacji (dwóch z Grupy Montelukast i trzech z Grupy ICS). Dodatkowo, siedmiu pacjentów w Grupie ICS zostało wykluczonych z powodu niepowodzenia leczenia wymagającego zwiększenia intensywności leczenia. Ostateczna analiza obejmowała dane od 59 pacjentów: 35 z Grupy Montelukast i 24 z Grupy ICS.

Badanie obejmowało pacjentów z dobrze kontrolowaną astmą na leczeniu GINA Step Four, wszyscy otrzymywali umiarkowaną dawkę ICS-LABA i montelukast. Nie było statystycznie istotnych różnic w charakterystyce wyjściowej, w tym w informacjach demograficznych, początkowych parametrach spirometrycznych, wynikach ACT i wynikach skali objawów kaszlu.

Przestrzeganie schematu leczenia było wysokie (ponad 90%) w obu grupach, bez istotnej różnicy w rozkładzie przestrzegania zaleceń (P = 0,89). Żaden uczestnik nie zgłosił poważnych niepożądanych reakcji na leki podczas badania.

Średni wynik ACT, wynik dziennej i nocnej skali NCS, FVC, FEV1 i stosunek FEV1/FVC były mierzone po jednym i trzech miesiącach. Nie stwierdzono istotnych różnic między dwiema grupami w tych parametrach. Na końcu badania wszyscy pacjenci w Grupie Montelukast (zmniejszenie dawki ICS) pozostali dobrze kontrolowani (ACT > 20). Natomiast w Grupie ICS (przerwanie stosowania montelukastu) wystąpił wyższy wskaźnik niepowodzeń leczenia: dwóch pacjentów (6%) doświadczyło niepowodzenia leczenia po jednym miesiącu, a pięciu pacjentów (16%) doświadczyło niepowodzenia leczenia po trzech miesiącach.

Analiza wariancji o mieszanym projekcie nie wykazała statystycznie istotnej różnicy między grupami w zmianach wyników ACT w czasie (p = 0,167). Jednak niepowodzenie leczenia (trwały spadek wyniku ACT poniżej 20, wraz z potrzebą zwiększenia dawki leku ratunkowego lub nasileniem objawów, jako wskaźnik niepowodzenia leczenia) było znacząco wyższe u pacjentów, którzy przerwali stosowanie montelukastu (P = 0,01). Co ważne, żaden z pacjentów w żadnej z grup nie wymagał wizyty na oddziale ratunkowym ani hospitalizacji z powodu pogorszenia objawów astmy.

Nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach funkcji płuc (FVC, FEV1, stosunek FEV1/FVC) między grupami ani po jednym, ani po trzech miesiącach. Nocne i dzienne wyniki NCS pozostały podobne między grupami przez cały czas trwania badania.

Jakie są ograniczenia badania?

Wyniki tego badania należy interpretować w świetle następujących ograniczeń:

– Populacja pacjentów: Badanie koncentrowało się na pacjentach z dobrze kontrolowaną astmą otrzymujących umiarkowaną dawkę ICS. Może to ograniczać możliwość uogólnienia wyników na pacjentów z ciężką astmą lub tych wymagających wyższych dawek ICS, lub tych, którzy nie są kontrolowani samym ICS-LABA i montelukastem. Dodatkowo, badanie nie obejmowało pacjentów otrzymujących LAMA lub terapię biologiczną, które są często stosowane w przypadku cięższej astmy.

– Względy kosztowe: Chociaż montelukast był stosunkowo niedrogi w kraju badaczy, może być kosztowny w innych regionach. Może to ograniczać dostępność LTRA i wpływać na wybór strategii stopniowego zmniejszania intensywności leczenia.

– Czas trwania badania: Trzymiesięczny okres obserwacji był stosunkowo krótki i mógł nie uchwycić długoterminowych efektów strategii stopniowego zmniejszania intensywności leczenia na kontrolę astmy i wskaźniki zaostrzeń.

– Projekt pojedynczego zaślepienia: Badanie nie było podwójnie zaślepione ze względu na nieodłączne różnice między montelukastem a ICS. Chociaż pojedyncze zaślepienie może pomóc w zminimalizowaniu stronniczości, możliwe jest, że wiedza pacjentów o przydzielonym leczeniu mogła wpłynąć na ich samoocenę wyników. Przyszłe badania mogłyby zbadać alternatywne metody maskowania leczenia, takie jak stosowanie placebo inhalatorów lub podwójne zaślepienie procesu analizy danych, aby dalej zmniejszyć potencjał stronniczości.

– Moc statystyczna: Badanie miało moc do wykrycia umiarkowanej wielkości efektu z 80% mocą. Jednak mniejsza wielkość próby, szczególnie przy 3-miesięcznej obserwacji, mogła ograniczyć zdolność do wykrycia mniejszych, ale klinicznie istotnych różnic między grupami, szczególnie dla drugorzędowych punktów końcowych. Aby definitywnie określić optymalną strategię stopniowego zmniejszania intensywności leczenia astmy, potrzebne są większe, odpowiednio zasilane badania.

– Brak marginesu non-inferiority lub równoważności: Jako badanie wyższości, nie zdefiniowano a priori marginesu non-inferiority lub równoważności. Mogło to wpłynąć na interpretację wyników, szczególnie jeśli różnice między grupami były małe, ale klinicznie znaczące.

– Efekt Hawthorne’a: Chociaż badanie miało na celu zbadanie skuteczności strategii stopniowego zmniejszania intensywności leczenia w dobrze kontrolowanej astmie, ważne jest, aby przyznać potencjalny wpływ efektu Hawthorne’a, gdzie uczestnicy mogą doświadczać poprawy ze względu na zwiększoną uwagę i monitorowanie, a nie konkretne interwencje. Aby zminimalizować tę stronniczość, zastosowano rygorystyczny projekt badania i standaryzowane oceny wyników. Jednak możliwości efektu Hawthorne’a nie można całkowicie wykluczyć.

Przyszłe wieloośrodkowe badania powinny adresować te ograniczenia, aby zapewnić bardziej kompleksowe i solidne zrozumienie optymalnych strategii stopniowego zmniejszania intensywności leczenia astmy. Dodatkowo, przyszłe badania mogłyby zbadać wykorzystanie biomarkerów do identyfikacji pacjentów, którzy mogą najbardziej skorzystać z określonych strategii stopniowego zmniejszania intensywności leczenia i do monitorowania odpowiedzi na leczenie.

Podsumowując, badanie oceniło skuteczność strategii stopniowego zmniejszania intensywności leczenia u pacjentów z dobrze kontrolowaną astmą. Chociaż zmniejszanie dawek ICS może być wykonalne dla niektórych pacjentów, utrzymanie terapii montelukastem może być korzystne, szczególnie dla tych z ciężką astmą lub historią częstych zaostrzeń. Potrzebne są większe badania, aby potwierdzić te ustalenia i kierować optymalnymi strategiami stopniowego zmniejszania intensywności leczenia.

Astma oskrzelowa dotyka około 300 milionów ludzi na świecie, stanowiąc istotne wyzwanie dla systemów opieki zdrowotnej. Ta przewlekła choroba zapalna dróg oddechowych charakteryzuje się zmiennymi objawami, takimi jak świsty, duszność, uczucie ściskania w klatce piersiowej i kaszel. Diagnostyka astmy opiera się na charakterystycznym wzorcu objawów oraz potwierdzeniu zmiennego ograniczenia przepływu powietrza w drogach oddechowych, udokumentowanego poprzez testy odwracalności po podaniu leków rozszerzających oskrzela lub inne obiektywne badania.

Głównym celem leczenia astmy jest kontrola objawów, poprawa funkcji płuc i minimalizacja ryzyka długoterminowych powikłań. W praktyce oznacza to dążenie do rzadkiego występowania lub braku objawów, zachowania lub poprawy najlepszej osobistej funkcji płuc, zmniejszenia liczby zaostrzeń, unikania przewlekłej terapii doustnymi kortykosteroidami (OCS) oraz zapobiegania działaniom niepożądanym leków.

Stopniowe podejście do farmakoterapii astmy polega na stopniowym zwiększaniu dawek leków w celu osiągnięcia kontroli objawów i zapobiegania zaostrzeniom, a następnie na ich zmniejszaniu po kilku miesiącach dobrej kontroli choroby. Choć niedostateczne leczenie jest dobrze znanym problemem w leczeniu astmy, warto zauważyć, że nadmierne leczenie również jest powszechne i może prowadzić do niekorzystnych następstw. “Właściwe zrównoważenie intensywności leczenia jest kluczowe dla długoterminowego sukcesu terapeutycznego u pacjentów z astmą” – podkreślają badacze.

Konsekwencje nadmiernego leczenia obejmują zwiększone ryzyko działań niepożądanych, wysokie koszty terapii i słabe przestrzeganie zaleceń przez pacjentów. Poprzez zmniejszenie lub “stopniowe zmniejszanie” farmakoterapii astmy, lekarze mogą ograniczyć działania niepożądane i obciążenie finansowe, jednocześnie poprawiając przestrzeganie zaleceń przez pacjentów. Co więcej, stopniowe zmniejszanie intensywności leczenia może pomóc w ponownej ocenie aktualnej diagnozy astmy. Minimalna skuteczna dawka (najniższa dawka, która utrzymuje dobrą kontrolę objawów i minimalizuje zaostrzenia) powinna być dostosowana do wartości i preferencji pacjenta.

Po osiągnięciu i utrzymaniu dobrej kontroli astmy przez 2-3 miesiące, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki wziewnego kortykosteroidu (ICS) w celu znalezienia najniższej skutecznej dawki. Montelukast, doustny antagonista receptora leukotrienowego (LTRA), jest zalecany w najnowszych wytycznych GINA jako opcja terapii podtrzymującej u pacjentów, których astma pozostaje niekontrolowana pomimo stosowania ICS. Jest on również skuteczny w chorobie dróg oddechowych zaostrzanej przez aspirynę (AERD) oraz w populacji pediatrycznej.

Ze względu na korzystną tolerancję montelukastu, łatwość stosowania i profil bezpieczeństwa, niektórzy pacjenci i lekarze mogą preferować próbę dodania montelukastu do ICS zamiast zwiększania dawki ICS. Ta preferencja wynika z obaw związanych z supresją nadnerczy, zahamowaniem wzrostu i utratą masy kostnej związanymi z terapią wysokimi dawkami ICS. Niedawna metaanaliza wykazała, że montelukast nie zwiększał znacząco częstości występowania zdarzeń neuropsychiatrycznych w porównaniu z placebo u pacjentów z alergiczną chorobą dróg oddechowych. Czy możliwe jest więc bezpieczne zmniejszenie dawki ICS przy jednoczesnym utrzymaniu montelukastu? Jakie konsekwencje dla kontroli astmy ma odstawienie montelukastu? Te pytania stały się podstawą przeprowadzonego badania.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie kliniczne miało na celu porównanie dwóch strategii terapeutycznych u pacjentów z dobrze kontrolowaną astmą. W grupie pierwszej zmniejszono dawkę kortykosteroidów wziewnych (ICS) przy zachowaniu montelukastu, natomiast w drugiej grupie utrzymano dawkę ICS, odstawiając montelukast. Badanie objęło 73 pacjentów, których obserwowano przez 3 miesiące. Wyniki wykazały, że w grupie z zachowanym montelukastem wszyscy pacjenci utrzymali dobrą kontrolę astmy, podczas gdy w grupie z odstawionym montelukastem u 22% pacjentów wystąpiło niepowodzenie leczenia. Nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach funkcji płuc między grupami. Badanie sugeruje, że u pacjentów z dobrze kontrolowaną astmą bezpieczniejszą strategią może być zmniejszenie dawki kortykosteroidów wziewnych przy jednoczesnym utrzymaniu montelukastu. Jednak ze względu na ograniczenia badania, w tym krótki okres obserwacji i stosunkowo małą grupę badaną, potrzebne są dalsze, bardziej rozległe badania potwierdzające te wnioski.