Jak COPD wpływa na rozwój tętniaka aorty? Nowe opcje terapeutyczne

Jakie wyzwania stawia współistnienie COPD i AA?

Przewlekła obturacyjna choroba płuc przyspiesza progresję tętniaka aorty – klarytromycyna i montelukast mogą łagodzić ten proces

Tętniak aorty (AA) charakteryzuje się miejscowym osłabieniem ściany aorty, prowadzącym do bezobjawowego powiększania się naczynia i potencjalnego pęknięcia na przestrzeni kilku lat. Szacuje się, że około 170 000 osób rocznie umiera na całym świecie z powodu chorób związanych z AA. Standardowe leczenie obejmuje interwencję chirurgiczną z wszczepieniem protezy naczyniowej w celu zapobieżenia pęknięciu, jednak nie istnieje terapia, która skutecznie zapobiegałaby powiększaniu się tętniaka. Co więcej, gdy dojdzie do pęknięcia, śmiertelność wewnątrzszpitalna sięga nawet 50% według dużych rejestrów. Otwarta operacja wymiany aorty poprzez laparotomię lub torakotomię jest wysoce inwazyjna i może nie być odpowiednia dla pacjentów w podeszłym wieku z niską tolerancją zabiegu chirurgicznego. Mniej inwazyjna metoda endowaskularna może być stosowana u pacjentów wysokiego ryzyka, ale ograniczenia anatomiczne, takie jak lokalizacja i morfologia tętniaka, często ograniczają jej zastosowanie.

Jakie mechanizmy leżą u podstaw degradacji aorty?

Patofizjologia AA charakteryzuje się przewlekłym stanem zapalnym, szczególnie po stronie przydanki aorty, oraz akumulacją komórek zapalnych, takich jak limfocyty i makrofagi. Makrofagi odgrywają kluczową rolę w rozwoju i progresji AA, wytwarzając enzymy proteolityczne i mediatory zapalne, prowadząc do zwiększonej ekspresji cytokin, takich jak czynnik martwicy nowotworów-α (TNF-α), interleukina (IL)-1β, IL-6 i białko chemotaktyczne monocytów-1 (MCP-1) oraz chemokin w tkance AA. Najbardziej charakterystyczną cechą patologiczną formowania się AA jest degradacja składników macierzy pozakomórkowej (ECM), szczególnie elastyny. Degradacja ECM wynika ze zwiększonej aktywności proteaz, w tym metaloproteinaz macierzy (MMP) wydzielanych przez makrofagi, komórki mięśni gładkich naczyń i komórki podścieliska.

W normalnych warunkach fizjologicznych ECM ściany naczyniowej podlega ciągłej przebudowie, z dobrze zrównoważonym procesem degradacji istniejących białek ECM i ich zastąpieniem przez nowo syntetyzowane białka. Jednakże ta równowaga zostaje zaburzona w kontekście formowania się AA. W szczególności, nadmierna degradacja ECM, zaburzona synteza białek ECM i apoptoza komórek mięśni gładkich prowadzą do szkodliwej przebudowy ECM, która przyczynia się do rozwoju AA.

Czy leki oddechowe mogą wpływać na aortę?

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD) jest chorobą płuc charakteryzującą się obturacją przepływu powietrza z powodu kombinacji zmian w obwodowych drogach oddechowych i rozedmy, głównie spowodowaną długotrwałym wdychaniem szkodliwych substancji, takich jak dym papierosowy. COPD wiąże się ze zwiększonym miejscowym i ogólnoustrojowym stanem zapalnym, obejmującym podwyższone poziomy komórek zapalnych, takich jak neutrofile, makrofagi i limfocyty, oraz wyższe stężenia mediatorów zapalnych, w tym leukotrienu B4, IL-8 i TNF-α. U pacjentów z COPD obserwuje się również ogólnoustrojowy stres oksydacyjny i zwiększone stężenie krążących cytokin zapalnych, co sprzyja uszkodzeniu tkanki płucnej i potencjalnie nasila stan zapalny naczyń. Co istotne, COPD jest znanym niezależnym czynnikiem ryzyka powiększania się i pęknięcia AA, niezależnie od statusu palenia u pacjentów. Jednakże szczegółowe mechanizmy molekularne, za pomocą których COPD przyczynia się do progresji AA, pozostają niejasne.

Klarytromycyna (CAM) i montelukast (Mont) są szeroko stosowanymi lekami terapeutycznymi w COPD. Poza ich rutynowym zastosowaniem w zaburzeniach oddechowych, leki te były również badane pod kątem właściwości przeciwtętniakowych. CAM, antybiotyk makrolidowy, wykazuje właściwości przeciwtętniakowe, działając jako kluczowy regulator odpowiedzi zapalnych poprzez hamowanie fosforylacji czynnika jądrowego-κB (NF-κB). Podawanie CAM hamowało progresję i pęknięcie AA u myszy poprzez hamowanie degradacji elastyny z powodu supresji infiltracji makrofagów i redukcji aktywności MMP związanej z hamowaniem fosforylacji NF-κB. Mont działa poprzez inne mechanizmy jako selektywny antagonista receptora cysteinylowego leukotrienu 1, chroniąc przed formowaniem się AA. Mont promował supresję ekspresji genów, w tym MMP-2, MMP-9 i IL-1β, oraz polaryzował w kierunku przeciwzapalnego fenotypu M2 wraz z ekspresją arginazy-1 i IL-10 w hodowanych makrofagach. Ponadto podawanie Mont wykazało zmniejszoną ekspansję aorty, zredukowaną aktywność MMP-2 i zwiększoną infiltrację makrofagów M2 u myszy z AA.

Jak przeprowadzono eksperyment na modelu AA i COPD?

W niedawno opublikowanym badaniu naukowcy z Nagoya University Graduate School of Medicine w Japonii przeprowadzili eksperyment na myszach ApoE-deficytnych, którym podawano angiotensynę II (Ang II) w celu wywołania AA, z dodatkową indukcją COPD przez elastazę trzustkową świńską (PPE). Łącznie 36 myszy zostało losowo podzielonych na 3 grupy: (1) myszy z indukowanym AA (grupa AA; n=16); (2) myszy z indukowanym AA i COPD (grupa AA-C; n=10); oraz (3) myszy z indukowanym AA i COPD, leczone CAM i Mont (grupa AA-Cm; n=10). Grupy AA i AA-C otrzymywały codziennie sól fizjologiczną, natomiast grupa AA-Cm otrzymywała codziennie doustną dawkę CAM (100 mg/kg/dzień) i Mont (10 mg/kg/dzień) przez 28 dni.

Przez cały okres eksperymentalny przeprowadzano cotygodniowe badania ultrasonograficzne aorty w celu pomiaru maksymalnej średnicy AA, monitorowano wskaźniki zdarzeń aortalnych, takich jak pęknięcie lub nagła śmierć, oceniano zawartość elastyny przy użyciu barwienia Elastica van Gieson, analizowano akumulację makrofagów za pomocą barwienia immunofluorescencyjnego oraz określano ilościowo poziomy cytokin i chemokin za pomocą testu ELISA.

Jakie wyniki przyniósł eksperyment?

Wyniki badania wykazały, że współistniejące COPD przyspiesza wzrost tętniaka: myszy w grupie AA-C miały znacząco większe maksymalne średnice aorty niż myszy w grupie AA w dniach 14 i 28 (P<0,05). Podawanie CAM i Mont mogło łagodzić tę ekspansję związaną z COPD o 0,351 mm (95% przedział ufności -0,05, 0,75) w liniowym modelu efektów mieszanych, ale różnica nie osiągnęła konwencjonalnej istotności statystycznej (P=0,080). Analiza histologiczna wykazała znacząco wyższą zawartość elastyny w aortach AA-Cm niż w grupach AA lub AA-C (P<0,01). Badania molekularne ujawniły niższe poziomy TNF-α w grupie AA-Cm w porównaniu do AA-C (P<0,05) oraz zmniejszoną aktywność aktywnej MMP-9 w AA-Cm w porównaniu do obu grup AA i AA-C (P<0,01), wskazując na supresję stanu zapalnego i degradacji macierzy.

Co ciekawe, immunofluorescencja wykazała zmniejszoną infiltrację makrofagów M1 (w porównaniu do AA-C), zwiększoną infiltrację makrofagów M2 (w porównaniu do AA) i znacząco niższy stosunek M1/M2 w grupie AA-Cm w porównaniu do obu grup AA i AA-C (P<0,01), co jest zgodne z przeciwzapalnym przesunięciem w polaryzacji makrofagów. Łącznie dane te potwierdzają, że COPD nasila progresję AA i sugerują, że podwójna terapia z CAM i Mont może częściowo łagodzić ten proces poprzez wieloaspektowe mechanizmy przeciwzapalne i stabilizujące macierz.

Jakie alternatywne ścieżki wpływu COPD na AA?

Warto zauważyć, że badanie to jest pierwszym, które analizuje progresję AA w kontekście COPD i interwencji farmakologicznych z CAM i Mont. Ekspansja średnicy AA była indukowana przez COPD, podczas gdy poziomy ekspresji TNF-α i aktywnej MMP-9 nie różniły się znacząco. Sugeruje to, że mechanizmy, poprzez które COPD staje się czynnikiem ryzyka dla AA, mogą nie być bezpośrednio związane z podwyższoną ekspresją TNF-α lub zwiększoną aktywnością MMP-9 w tkance aorty. COPD może nasilać progresję AA poprzez alternatywne ścieżki, które nie były mierzone w tym badaniu.

Jednym z potencjalnych mechanizmów jest systemowe środowisko zapalne charakterystyczne dla COPD, które wiąże się z wyższymi poziomami cytokin zapalnych, takich jak IL-8, GM-CSF i IL-17. Ponadto związana z COPD redukcja tkankowych inhibitorów metaloproteinaz (TIMP) może również umożliwiać nadmierną aktywność proteaz, potencjalnie osłabiając ścianę tętniczą. Stres oksydacyjny, będący cechą charakterystyczną COPD, może również odgrywać znaczącą rolę w patogenezie AA, indukując uszkodzenia oksydacyjne komórek śródbłonka naczyniowego i komórek mięśni gładkich, prowadząc do dysfunkcji śródbłonka i apoptozy komórek mięśni gładkich naczyń.

Jakie korzyści i wyzwania niesie terapia CAM i Mont?

Efekty terapeutyczne obserwowane w tym badaniu są zgodne ze znanymi właściwościami farmakologicznymi CAM i Mont. W poprzednich badaniach leczenie CAM lub Mont zmniejszało MMP-2 i MMP-9 in vitro i in vivo. MMP-9, wydzielana przez makrofagi, jest znaną kluczową proteazą degradującą elastynę i przyczynia się do rozpadu ECM i ekspansji tętniaka. Infiltracja makrofagów do ściany tętniaka jest ważnym czynnikiem przyczyniającym się do środowiska zapalnego. Chociaż stosunek M1/M2 jest dominujący w AA, jednoczesne podawanie CAM i Mont myszom z AA zmniejszyło ekspresję MMP-9 i zmniejszyło stosunek M1/M2, co skutkowało zahamowaniem degradacji elastyny.

Hegazy i wsp. donoszą, że jednoczesne podawanie CAM i Mont prowadziło do znacznego wzrostu (około 144%) stężenia Mont w osoczu. Ta interakcja farmakokinetyczna, przypisywana hamowaniu przez CAM cytochromu P450 3A4, enzymu odpowiedzialnego za metabolizm Mont, sugeruje potencjalne synergistyczne efekty terapeutyczne, gdy te leki są stosowane jednocześnie. Zakładano, że połączenie CAM i Mont może oferować addytywne lub synergistyczne efekty poprzez celowanie w wiele ścieżek zaangażowanych w patogenezę AA w obecności COPD. Jednakże wyniki wykazały mniej wyraźne efekty niż oczekiwano. Obecność COPD jako czynnika zaostrzającego prawdopodobnie promowała ogólnoustrojowy stan zapalny, przeciwdziałając niektórym korzystnym efektom leczenia.

Jak ocenić efektywność terapii w modelu eksperymentalnym?

W badaniu zaobserwowano, że rozwój AA wystąpił u 9 (56,3%) z 16 przypadków w grupie AA, 7 (70%) z 10 przypadków w grupie AA-C i 6 (60%) z 10 przypadków w grupie AA-Cm. Jednakże wskaźniki te nie różniły się znacząco między trzema grupami (P>0,05). Oceniono przeżycie wolne od zdarzeń, przy czym zdarzenie aortalne zdefiniowano jako rozszerzenie ≥1,5-krotne względem średnicy wyjściowej lub śmierć z powodu pęknięcia. W grupach AA i AA-C wystąpiły po 2 zdarzenia pęknięcia (12,5% w grupie AA i 20% w grupie AA-C), podczas gdy w grupie AA-Cm nie zaobserwowano żadnych pęknięć. Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 3 (18,8%) z 16 w grupie AA, 2 (20%) z 10 w grupie AA-C i 1 (10%) z 10 w grupie AA-Cm. Chociaż grupa AA-Cm wykazała mniej pęknięć i niższą śmiertelność, żadna z tych różnic nie osiągnęła istotności statystycznej (P>0,05).

Barwienie Elastica van Gieson wykazało, że struktura blaszek elastycznych była zaburzona we wszystkich grupach. Media aorty w grupie AA-Cm zawierała wyższy odsetek elastyny niż pozostałe grupy (35,3±1,2% w AA, 32,3±1,5% w AA-C, 46,8±0,96% w AA-Cm; P<0,01). Średnia liczba blaszek liczonych z dowolnych 5 punktów obwodowych na przekrój wynosiła 3,8±0,1 w AA, 3,6±0,2 w AA-C i 4,1±0,2 w AA-Cm. Przerwania, definiowane jako obszary z przerwanymi włóknami elastyny, były liczone obwodowo jako całkowite 11,0±1,5 w AA, 12,4±2,2 w AA-C i 7,9±1,4 w AA-Cm. Chociaż nie było znaczącej różnicy, grupa AA-Cm wykazywała tendencję do posiadania bardziej nienaruszonych blaszek elastycznych i mniejszej liczby przerwań w porównaniu z innymi grupami.

Jakie ograniczenia i perspektywy stoją przed badaniami?

Ograniczenia badania obejmują małą wielkość próby i 4-tygodniowy okres obserwacji, które mogły ograniczyć moc statystyczną, potencjalnie zaciemniając różnice w końcowej średnicy aorty i częstości pęknięć. Ponadto model COPD indukowany elastazą u myszy ApoE-deficytnych może nie w pełni odwzorowywać przewlekłą, związaną z paleniem patofizjologię obserwowaną w ludzkim COPD i AA. Brak grup kontrolnych monoterapii dla CAM i Mont uniemożliwia określenie, czy obserwowane efekty są spowodowane interakcjami synergistycznymi czy też przypisywalne jednemu środkowi.

Kolejnym ważnym aspektem jest to, że leczenie CAM i Mont rozpoczęto w tym samym czasie co indukcja zarówno tętniaka, jak i COPD, co nie odzwierciedla typowych scenariuszy klinicznych, w których interwencje terapeutyczne są rozpoczynane dopiero po wystąpieniu progresji choroby. Dalszą luką metodologiczną jest brak pomiarów cytokin specyficznych dla COPD i badań czynności płuc, co pozostawia niejasność co do tego, czy CAM i Mont specyficznie łagodzą zaostrzenie związane z COPD, czy po prostu wywierają szerokie efekty przeciwzapalne, przeciwtętniakowe. Wreszcie, dostarczanie leków poprzez zgłębnik żołądkowy i stosowane dawki mogą nie odzwierciedlać ludzkiego podawania doustnego.

Aby kompleksowo rozwiązać te ograniczenia, przyszłe badania powinny wykorzystywać modele COPD indukowane paleniem z większymi kohortami i wydłużonymi okresami obserwacji. Rozpoczęcie leczenia powinno być opóźnione, aby lepiej odzwierciedlić czas kliniczny, a ramiona monoterapii powinny być uwzględnione w celu rozróżnienia indywidualnych efektów leków. Ponadto włączenie paneli cytokin specyficznych dla COPD, badań czynności płuc oraz badań zależności dawka-odpowiedź lub badań farmakokinetycznych po podaniu doustnym będzie niezbędne do dokładniejszej oceny zarówno skuteczności, jak i specyficzności mechanistycznej, zwiększając tym samym znaczenie translacyjne.

Podsumowując, wykorzystując mysi model AA ze współistniejącym COPD, badacze wykazali, że CAM i Mont wykazywały tendencję do łagodzenia ekspansji tętniaka. Chociaż supresja ekspansji średnicy aorty nie osiągnęła istotności statystycznej, brak zdarzeń pęknięcia i korzystne wyniki histologiczne, takie jak zachowane włókna elastyczne i zmniejszone odpowiedzi zapalne, sugerują potencjalne korzyści terapeutyczne. Obserwacje te sugerują, że właściwości przeciwzapalne CAM i Mont mogą pomóc przeciwdziałać niektórym niekorzystnym procesom związanym z zaostrzeniem choroby tętniakowej związanej z COPD. Przyszłe badania powinny mieć na celu wyjaśnienie podstawowych mechanizmów molekularnych, optymalizację strategii dawkowania i ocenę potencjału translacyjnego tej terapii w warunkach klinicznych.

Podsumowanie

Badanie wykazało, że współistnienie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD) znacząco przyspiesza rozwój tętniaka aorty (AA) poprzez nasilenie procesów zapalnych i degradację macierzy pozakomórkowej. Zastosowanie kombinacji klarytromycyny (CAM) i montelukastu (Mont) wykazało potencjał terapeutyczny w hamowaniu tego procesu. Terapia ta działa poprzez zmniejszenie infiltracji makrofagów typu M1, zwiększenie liczby przeciwzapalnych makrofagów M2 oraz hamowanie aktywności metaloproteinaz macierzy. W modelu eksperymentalnym zaobserwowano lepsze zachowanie włókien elastycznych i redukcję markerów stanu zapalnego w grupie leczonej. Mimo że nie osiągnięto istotności statystycznej w hamowaniu poszerzania się aorty, nie zaobserwowano żadnych pęknięć w grupie leczonej, w przeciwieństwie do grup kontrolnych. Wyniki sugerują, że połączenie CAM i Mont może stanowić obiecującą strategię terapeutyczną dla pacjentów z współistniejącym COPD i AA, choć konieczne są dalsze badania z większymi grupami pacjentów i dłuższym okresem obserwacji.